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1、齿突游离小骨的病因学研究进展齿突游离小骨的病因学研究进展赵 登，王圣林，刘晓光，王 超 （100191 北京，北京大学第三医院骨科）关键词关键词 齿突游离小骨；发生发育；病因学；先天性；获得性中图法分类号 文献标志码 AEtiology analysis of os odontoideumZhao Deng, Wang Shenglin, Liu Xiaoguang, Wang Chao (Department of Orthopedics, Third Hospital of Peking University, Beijing, 100191,China)Abstract Os odont
2、oideum (OO) is an anatomical anomaly in which odontoid process separates from the body of C2, and appears as an ossicle with smooth circumferential cortical margins. OO may be incidental finding in asymptomatic patients. OO may also lead to instability of the atlanto-axial joint and can present with
3、 a wild range of symptoms and signs. The axis vertebra has a unique developmental organization. The final axis shape is formed by the sequential fusion of the apical cap of the dens, the body of dens and the axis body. The etiology of OO remains controversial in the literature. Some authors consider
4、ed it is from congenital fusion failure between the dens and the body of the axis. Some authors supported the acquired hypothesis that OO resulted from an unrecognized fracture and subsequently avascular necrosis and osseous remodeling. The etiology for OO may be multifactorial which may include con
5、genital and traumatic causes. Key words os odontoideum; embryology and development; etiology; congenital hypothesis; acquired hypothesisCorresponding author: Wang Chao , E-mail：通信作者 王 超，男，硕士，教授，主任医师， 中华外科杂志特邀编委、 中国脊柱脊髓杂志特邀审稿人、 中华骨科杂志通信编委。负责北京大学十五“211 工程”运动系统疾病学科群子项目寰枢关节外伤和先天畸形的外科治疗 ，获得北京大学“211 工程” 寰
6、枢关节外伤和先天畸形的外科治疗的项目资助。主要从事上颈椎病损的诊断和治疗方面的研究。以第一作者或通信作者发表论文十余篇。E-mail：齿突游离小骨是指表面被以皮质骨的游离小骨 取代了正常齿突，齿突与枢椎椎体间无骨性连接。 由于寰枢关节的复杂结构，齿突游离小骨容易导致 寰枢关节不稳或脱位。在临床上，齿突游离小骨患 者可能没有任何症状，也可能出现头颈痛、斜颈、 脊髓压迫症状，如感觉异常、肢体活动障碍等，甚 至可能压迫延髓、脊髓交界区而产生相应的症状， 临床上须引起重视。齿突游离小骨的病因尚有较大 争议。明确齿突游离小骨的病因，可以对人群进行 筛查，对发现齿突游离小骨畸形的个体进行密切观 察、随访，
7、避免严重临床症状的发生或及早手术干 预，避免发生严重的脊髓病。本文仅就齿突的发育 形成及当前关于齿突游离小骨的病因研究作一综述。1齿突的胚胎发生和发育齿突的胚胎发生和发育 在胚胎学上椎体起源于外胚层细胞（epiblast cell） 。由注定成为轴旁间充质（paraxial mesenchyme）的细胞从外胚层通过原结（Hensens node）的外侧面和原条（primitive streak）的嘴端内 迁，在脊索（notochord）的两旁形成轴旁间充质集 群，被称为体节前间充质（presomitic mesenchyme）或不分节间充质（amerism mesenchyme） 。体节前间充
8、质则在被称为体节生物 钟的分子途径的调节下沿头尾轴同步化的进行体节 的发生，研究表明 fgf8 基因的产物细胞因子 FGF8 会抑制体节的分化，而体节前间充质分节的边 界确定则是由 FGF8 与体节生物钟的共同调节下确定 的1-2。 由 FGF8 的表达水平决定体节的边界，其后体节 内的细胞就会经历体节的形成。而椎骨体则是由体 节的腹侧与腹内侧壁的间充质向脊索移行而分化形 成生骨节（sclerotoma）发育而来。生骨节的发育过 程中，根据其位置分为靠近神经管的成对的侧面生 骨节和靠近脊索的单一的轴旁生骨节（paraxial sclerotoma） 。生骨节内出现一个节内界线即裂缝或 裂隙（又
9、称为 von Ebner 缝隙） ，将生骨节分为疏松 的头半部分和致密的尾半部分。每个椎骨均由左右 一对生骨节的尾侧半部分和其尾方的左右一对生骨 节的头侧半部分结合而成3。它们围绕脊索融合，产 生椎骨体的胚基。生骨节裂隙的间充质密度增加， 形成一个轮廓明显的索周盘，最终发育成椎间盘的 纤维环，而被包围其中的脊索，在裂隙水平则发育为髓核。椎骨体的胚基再经过软骨化、骨化的发育 过程最终形成椎骨。 而枢椎的发育有其特殊性，其主要起源于第 4、5、6、7 生骨节，经过再分化发育，最终主要由3 个部分融合而成，包括起源于前寰椎生骨节（pro- atlas sclerotoma）的齿突尖部、源于 C1生骨
10、节形成 的齿突主体和源于 C2生骨节的枢椎椎体（图 1） 。Ad：轴旁生骨节致密区；Al：轴旁生骨节疏松区；Ld：侧面生骨节致密区；Ll：侧面生骨节疏松区；IBM：椎骨间的边缘间充质；Scl-A：轴旁生骨节；Scl-L：侧面生骨节；PA：前寰椎生骨节；C1：C1-生骨节；C2：C2-生骨节；HBp：前寰椎脊索腹侧弓；HBc-C1：生骨节脊索腹侧弓；IBZ：椎间边缘带；C1A：寰椎前弓；C1P：寰椎后弓；AD：齿突尖部；BD：齿突主体；US：上软骨联合；LS：下软骨联合；AB：椎体图 1 枕颈关节的发育齿突作为枢椎的重要组成部分，对维持寰枢关 节的稳定有重要作用，由齿突尖部和齿突主体融合 形成。
11、前者由第 4 生骨节的尾半部分与第 5 生骨节 的头半部分结合，形成前寰椎（pro-atlas） ，其轴旁 生骨节区域的尾侧部分从前寰椎分离发育而成；第 5 生骨节的尾半部分与第 6 生骨节的头半部分结合形 成 C1生骨节，其轴旁生骨节区域分离发育成为齿突 的主体，而 C1生骨节其余部分则发育成为寰椎前、 后弓；而前寰椎、C1、C2生骨节之间的椎间区域发 育形成齿突的上、下软骨联合，前者在齿突尖部和 齿突主体之间；下软骨联合在齿突主体和枢椎椎体 之间，位于枢椎椎体上关节面水平以下。上、下软 骨联合对齿突的骨化融合起重要作用（图 1）4。有 研究认为齿突尖部与齿突基节部分融合失败，则会 形成齿突
12、终末小骨(ossiculum terminale)，而齿突游离 小骨则可能是因为齿突基节部分与枢椎椎体融合失 败所致5。 齿突的骨化开始于胚胎第 6 个月出现的 2 个外 侧中心，它们在出生前结合形成一个圆锥形块，其 上方的齿突尖部仍是软骨。约在出生时，下软骨联 合开始骨化，齿突主体向枢椎椎体融合。在 34 岁 时，仍可在影像上发现该软骨联合，8 岁以后大多不 能通过影像学观察发现。约在 3 岁时齿突尖部的软骨内出现骨化中心，并开始骨化，但其个体差异较 大，而其完全骨化并与齿突上软骨联合融合将持续 到青春期才能完成6。 2齿突游离小骨的病因齿突游离小骨的病因齿突游离小骨自首次报道至今其病因仍无
13、定论， 对其病因的认识主要有两个观点：先天性和获得性， 两个观点均有大量的病例、文献支持。下面分别介 绍这两个观点。 2.1 先天性先天性齿突游离小骨在影像学上表现为形状规则，多 呈圆形或椭圆形，边缘光滑，且相当部分的患者没 有明确枕颈部外伤史，因此部分学者倾向于其由先 天性缺陷所致。整个枢椎的形成是由前寰椎、 C1、C2生骨节发育并骨化融合形成，学者们认为齿 突游离小骨可能是由于齿突与枢椎椎体融合失败所 形成5, 7，类似于齿突发育不良等，属于枕颈畸形的 一种。研究认为胎儿时期由椎间的边缘区域（IBZ） 发育而来的齿突下软骨联合的软骨化及骨化失败是 导致齿突主体与枢椎椎体融合失败的关键因素，
14、而 上软骨联合骨化失败则导致齿突终末小骨的形成8。 齿突游离小骨常和其他先天畸形共同存在，如Down 7s综合征、Klippel-Feil畸形、寰椎枕骨化、C2C3融 合和颅底凹陷症等。随着对齿突游离小骨的进一步认识，越来越多的家族性病例被报道9-12：Morgan等9报道了一个合并颈2、3融合的家族性病例，3代人各有1个患者。Kirlew等10曾报道过合并颈2、3先天 融合的双胞胎患者；Wang等12曾报道过一个家族性 病例：祖孙3代均存在齿突游离小骨，且没有明确的 外伤病史。基于这些家族性病例的发现，Stevens11 和Morgaan等9认为齿突游离小骨可能存在常染色体 显性遗传。有研究
15、也发现齿突游离小骨患者可能存 在BMP4、BMP2和PTX1等基因片段的异常7，这些 发现均提示齿突游离小骨可能是由于先天发育缺陷 形成。另外，Fagan等13通过研究18个齿突游离小骨 病例的CT表现，发现jigsaw sign（线锯征） ，即齿突游离小骨与寰椎前弓之间连接的特殊影像学表现小 骨与前弓之间出现不规则的交错咬合 （interdigitation） ；寰枢关节面狭窄；而齿突的主体 和寰椎前弓同样起源于C1生骨节，因此根据线锯征 推测，可能是由于齿突与寰椎前弓分节失败所致， 从而支持齿突游离小骨由先天因素所致。 Matricali、Choi等14-15通过对1名齿突游离小骨融合 术
16、后患者死亡后的尸体研究，在组织切片发现齿突 游离小骨与寰椎前弓之间存在可能的软骨连接，而 与Fagan持相同观点，认为患者之所以存在齿突游离 小骨是由于在约胚胎68周时，枢椎软骨原基的存 在发育缺陷，而后齿突与寰椎前弓分节失败所致。图2 枢椎的骨化顺序和时间2.2 获得性获得性 大量的齿突游离小骨患者均有较明确的枕颈部 外伤病史，部分学者因此倾向于齿突游离小骨是后 天创伤等获得性因素所致。从解剖上，齿突基底部 的血供相对偏少，主要来源于升支动脉，并且基底 部骨质缺少骨小梁，反复发生的轻微的创伤即可导 致齿突应力性骨折，部分学者认为5岁以前的齿突发 生了未被识别的隐匿骨折，而对升支动脉的供血产 生影响，使得齿突的主要血供来源于齿突尖的血管 吻合弓，而距离血管较远的骨折近端则发生缺血坏 死、重吸收，并发生骨化重塑
