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1、1氮气系统确认方案氮气系统确认方案确认/验证项目名称：氮气系统确认方案确认/验证项目编号：制定人职 务签 名日 期审核人职 务签 名日 期车间/部门负责人新药研发部经理生产技术部经理质量控制部负责人质量保证部负责人验证管理部负责人质量受权负责人生产管理负责人批准人职 务签 名日 期质量管理负责人2目目 录录一、背景介绍二、目的三、范围四、职责五、相关文件六、参考文献七、系统概述八、系统风险分析九、验证先决条件确认十、验证计划十一、培训记录十二、验证过程十三、漏项及偏差处理十四、最终评价与结论十五、验证的周期31、背景介绍：背景介绍：1.1 我公司各车间(口服固体制剂车间除外)使用的氮气都是由氮
2、气站统一供给，氮气站位于公司十四栋楼，由专人负责，整个环境符合 2010年版 GMP 规范要求。1.2 我公司生产使用的氮气是由成都侨源气体厂供应的高纯度液氮，含量为 99.999%。公司液氮储存是采用 10T 低温液体储罐储存，低温液体储罐为双层圆筒形结构，内筒及配管均用奥氏体不锈钢制造，外筒用Q235-B 制造，夹层充满珠光砂，并抽真空，同时设置了经过特殊处理的吸附剂，以延长储罐的真空寿命。储罐设置有供操作的各种阀门，其阀门布置于储罐底部周围。储罐设置有压力表，电子显示器，供观察储罐内压力液面之用，再通过减压分离装置将液氮分离成气体到氮气储罐内通过不锈钢管道输送至各使用点，该套系统(10T
3、 低温液体储罐、减压分离装置、氮气储罐等)装置于 2007 年已完成安装及运行确认。1.3 公司二栋楼，共两层。车间内设置三条线，分为 A1 线(A1 非PVC 软袋生产线)，A2 线(小容量注射剂生产线)，A3 线(大容量（玻瓶）注射剂生产线)，A1 线的生产、包装、灭菌等设置在车间一楼，制水系统、配制系统设置在车间二楼，A2、A3线全部生产设施设备均设置在车间一楼。A2线、A3线已通过 2010 版 GMP 验证。三条线主要公用共用系统有压缩空气系统、纯蒸汽系统、氮气系统、电力系统、纯化水前端预处理系统(原水罐、机械过滤、活性炭过滤、前端巴氏消毒系统等)。1.4 计划主要生产的是常规治疗用
4、药类的(大输液)、营养类的(氨基酸、脂肪乳)以及电解质调节类的(苹果酸)等产品的注射液，采用终端过度杀灭的方式进行灭菌，主要生产规格为 100ml、250ml、500ml。1.5 氮气的管道系统是由奥星公司负责设计确认（DQ） 、安装确认(IQ)、4并于 2011 年 04 月 17 日前完成了运行确认(OQ)。本次该系统设计确认（DQ） 、安装确认(IQ)、运行确认(OQ)、性能确认(PQ)均系再确认。二、目的：二、目的：2.1 检查并确认氮气系统设计与安装符合生产工艺要求，资料和文件符合 2010 年版 GMP 规范要求；2.2 检查并确认氮气系统运行测试数据达到设计要求； 2.3 检查并
5、确认终端使用点氮气的无菌过滤性能的确认，证明氮气系统的无菌性满足生产工艺的需要，保证药品质量，确保整个过程符合2010 版 GMP 规范要求。三、范围：三、范围：本方案适用于一车间 A1非 PVC 软袋生产线氮气系统再确认储存和使用的全过程。四、职责：四、职责：4.1 根据公司确认与验证标准管理规程以及 GMP 技改小组的规定公司成立了一车间 A1非 PVC 软袋生产线验证领导小组。在领导小组的领导下成立各项目验证小组，由项目验证小组实施具体的验证工作。4.2 验证领导小组成员及职责：4.2.1 成员包括：质量管理负责人、生产管理负责人、工程环保总监、一车间主任、验证主管(验证管理部副经理担任
6、验证主管)。4.2.2 领导小组职责：工作岗位姓名职责质量管理负责人负责批准部门/车间年度验证总计划，审 核和批准验证的申请、方案及报告等。生产管理负责人负责协调相关部门，为验证提供必要的资 源，审核验证申请、方案及报告等。工程环保总监负责协调工作，保证设备设施的正常运转， 以保证本确认方案规定项目的顺利实施。5一车间主任负责组织人员起草确认与验证方案并审核 确认与验证方案；组织人员编制验证报告 并审核确认与验证报告等；协调相关工序 诸如水、电、气的正常保障以及人员的安 排并对验证分析结论进行复核等。验证主管负责审核部门/车间年度验证总计划、数 据及结果、验证的申请、方案及报告，依 据验证领导
7、小组决议组织验证小组以及组 织各具体项目验证涉及到的小组成员验证 培训，组织、实施和协调验证以及对验证 的范围和程度进行质量风险评估；对每一 阶段的验证进行分析、下结论等。 4.3 项目实施小组成员及职责：4.3.1 依据验证领导小组决议成立一车间 A1非 PVC 软袋生产线氮气 系统再确认小组。小组组长由领导小组一车间主任担任，成员包括：车 间技术主任 、技术员、工段长 、设备管理员、QC 人员、QA 人员、验 证管理员、操作工。4.3.2 项目实施小组成员及职责： 小组职务工作岗位姓名职责说明组长一车间主任负责组织人员起草确认与验证方案并审 核确认与验证方案；组织人员编制验证 报告并审核确
8、认与验证报告等；协调相 关工序诸如水、电、气的正常保障以及 人员的安排并对验证分析结论进行复核 等。技术主管负责确认与验证方案、报告的起草以及 具体的验证实施等。技术员负责验证项目的申请，协助技术主管完 成相关验证工作等。工段长核查操作工按照设备、岗位操作规程操 作并做好记录。成员设备管理员负责设备档案资料的收集整理并起草设 备操作维护保养规程以及对设备、计量 器具进行确认、校准等。6QC 人员由质量控制部的副经理协调负责所有样 品的安排、检验、复核、检验数据的汇 总归档以及对确认与验证方案、报告的 审核等。QA 人员由质量保证部的副经理协调负责确认与 验证全过程的核查、监督、复核、取样 以及
9、对确认与验证方案、报告的审核等。验证管理员负责验证数据的汇总分析，协助相关项 目验证工作的实施。操作工负责接受相关文件的培训并严格按照 SOP 进行操作，做好相关的记录。五、相关文件：五、相关文件：序号文件名称文件编码生效日期123456789107六、参考文献：六、参考文献：6.1 药品生产质量管理规范（2010 年版）6.2 中华人民共和国药典2010 版二部6.3 制药工艺验证指南（2012 年版）6.4 药品 GMP 指南厂房设施与设备6.5 制药装备实施 GMP 的通则国标征求意见7 7、 系统概述：系统概述：7.1 氮气储存分配系统简介：7.1.1 氮气储存分配系统：我公司液氮储存
10、是采用 10T 低温液体储罐储存，低温液体储罐为双层圆筒形结构，内筒及配管均用奥氏体不锈钢制造，外筒用 Q235-B 制造，夹层充满珠光砂，并抽真空，同时设置了经过特殊处理的吸附剂，以延长储罐的真空寿命。储罐设置有供操作的各种阀门，其阀门布置于储罐底部周围。储罐设置有压力表，电子显示器，供观察储罐内压力液面之用，再通过减压分离装置将液氮分离成气体到氮气储罐内通过不锈钢管道输送至各使用点，该套系统(10T 低温液体储罐、减压分离装置、氮气储罐等)装置于 2007 年已完成安装及运行确认。7.1.2 氮气系统：我公司生产使用的氮气是由成都侨源气体厂供应的高纯度液氮，含量为 99.999%，主要用于
11、配制系统以及灌装系统等工序的药液保护气，对药液起保护作用，对管路残存的药液及储液罐药液压滤，起加压作用以及用于滤芯完整性检测用气。氮气系统在终端使用点装有 0.22m 聚醚砜除菌滤芯的不锈钢筒式过滤器进行过滤，除去氮气内的悬浮粒子和微生物等，提高氮气的质量，消除对产品的污染，确保产品质量。87.2 氮气管道系统简介：7.2.1 该系统工艺管道是由奥星公司负责设计安装运行，范围从氮气缓冲罐底至各使用点之间的所有设备、管道系统及装置、控制系统等并于 2011 年 04 月 17 日前完成了运行确认(OQ)。7.2.2 氮气管道系统 SKID 工艺图：7.2.3 氮气管道系统主要组件： 设备仪表阀门
12、管件 316 过滤器隔膜式压力表卡式手动球阀316 弯头 缓冲罐焊式长三通等隔膜阀316L 三通等7.2.4 氮气系统主要特点：7.2.4.1 洁净氮气主管道安装了二级无菌过滤器，以保证各用气点的 用气要求；7.2.4.2 各个用气点采用的是 316L 隔膜阀；7.2.4.3 氮气管道需采用 316L 材质，设计合理，满足生产需求；7.2.4.4 洁净氮气：集中供氮气；97.2.4.5 所有的管路系统可以实现全排空。所有的水平管线应该具有 1%的坡度以实现清洗时的全部排放；洁净氮气支管要与其主管的连接点要在主管的上方，以避免洁净氮气的冷凝液进入洁净氮气用汽点的设备内。7.2.4.6 整个系统按
13、照零死角，用气点必须死角长度小于 3D。7.3 主要用氮气点特征如下表：序号房间名称设备数量用途压力备注1制袋灌封室灌封机1灌装充氮0.4Mpa硬连接用点，流 量适中，连续性 使用2配制室配液罐3配制充氮 保护0.4Mpa硬连接用点，流 量适中，间歇性 使用3消毒液配制室完整性检 测仪2滤芯完整 性检测0.4Mpa一楼、二楼各一 个，间歇性使用10八、系统风险分析：八、系统风险分析：序号风险点潜在风险描述风评等级控制措施验证措施11、234储气罐储气罐泄漏或安全阀失效存在安全隐患。中1、制定维护维修保养计划。1、由车间技术员、验证管理员会同工程部的设备管理员一同目测观察管道连接部位是否有漏点，
14、是否有不安全因素存在；2、确认压力表、安全阀等关键部件是否完好灵活。115仪器仪表超过检定周期或失灵，可能影响监控造成不符合要求。高1、检查仪器仪表是否在检定有效期内、有无失灵；2、制定维护维修保养计划。1、在运行确认前对系统所有仪器仪表进行检查、维护，确认符合要求后才能开始运行确认；2、确认所有的仪器仪表都在效期内。6验收竣工资料验收竣工资料缺失不齐，无法确认系统的完整性以及是否符合GMP要求。中检查竣工验收资料是否收集齐全，保存完整完好。在验证时检查相关资料(关键的如酸洗、钝化，坡度、焊接、设备合格证等资料)是否按规定保管保存，是否完整齐全。7技术资料及说明书、维修保养资料技术资料缺失不齐
15、，无法正确指导故障维修及使用；维修保养资料确实不齐，无法确认设备的维修和保养是否按规定进行，可能无法识别故障隐患。中工程部的资料管理员负责将设备开箱资料及技术资料收集整理编号归档；检查相关资料是否保存齐全。在验证时检查相关资料是否保存齐全，是否按规定保管。在验证时检查相关资料是否保存齐全，是否按规定保管。8人员人员未经培训或培训不到位导致错误操作。 低按公司培训管理规程定期对人员培训，制定培训计划。在验证时查看相关的培训记录以及培训考核资料，查看个人档案资料中是否有培训记录；验证方案、操作规程等相关文件是否进行培训。9文件此次验证所有涉及到的相关文件未生效或不是最新版本的文件不能正确的指导相应
16、的工作导致错误。中按公司的文件管理规程对文件进行管理。在验证时确认所涉及到的相关的文件已生效且是最新版本的文件。1210操作此次验证所有涉及到的操作不按规程进行操作容易导致设备的损坏，纯化水的水质不合格，检验的数据不准确，验证的失败。中严格按规程的要求对所有涉及到的操作进行操作，QA全程进行监督检查。N/A评估人签名： 13九、验证先决条件确认：九、验证先决条件确认：9.1 相关的文件已生效并培训：序号文件名称生效时间培训时间12345678910偏差描述：结论：确认人/日期：复核人/日期：149.2 计量仪器已校准： 序 号计量器 具名称规格型号本厂编号安装位置出厂编号生产厂家检定日期下次检定日期备注1压力表 2压力表 3压力表 4压力表 5压力表 6压
