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1、1低浓度环孢素 A 免疫抑制剂方案应用于 肾移植患者的回顾性分析作者：苗书斋，吕宇涛，蔡文利，曲青山 【关键词】 肾移植；免疫抑制剂；环孢菌素【Abstract】 AIM: To evaluate the outcomes of application of immunosuppressant protocol with low concentration of cyclosporine A (CsA) in patients who have underwent renal transplantation. METHODS: Totally 133 patients having under
2、went renal transplantation were included in this study. They were divided into 3 groups according to different doses of mycophenolate mofetil (MMF) and different concentrations of CsA: high concentration of CsA and high dose of MMF; high concentration of CsA and low dose of MMF; low concentration of
3、 CsA and high dose of MMF. Differences among the groups were analyzed. RESULTS: Administration of immunosuppressant with low concentration of CsA and high dose of MMF brought out the lower incidences of infection, disorder of metabolism and other side effects than the other 2 groups did, whereas the
4、re was no significant difference in incidence of rejection among these groups. CONCLUSION: Administration of low concentration of CsA and high dose of MMF in the immunosuppressant protocol should be applied in clinical renal transplantation in order to reduce the occurrences of side effects of CsA a
5、s the rejection is suppressed.【Keywords】 kidney transplantation, immunosuppressive agents, cyclosporine【摘要】 目的： 研究低浓度环孢素 A 免疫抑制剂方案在肾移植患者中的应用效果. 方法： 对 133 名接受肾移植手术的患者进行回顾性分析，根据应用的吗替麦考酚酯（MMF）剂量和环孢素血药浓度不同，将其分为三组：高环孢素浓度高MMF 剂量组、高环孢素浓度低 MMF 剂量组和低环孢素浓度高 MMF 剂量组. 监测全血环孢素浓度、血肌酐、尿素氮浓度、血脂以及其他并发症的发生情况. 对各组间的差异
6、进行对比分析. 结果： 应用低环孢素浓度高 MMF 剂量免疫抑制2剂方案的患者与应用其他方案的患者相比排斥反应的发生率无明显差异，术后感染、代谢异常、药物副作用的发生明显低于其他方案组. 结论： 应用低环孢素浓度高 MMF 剂量免疫抑制剂方案可以有效的预防排斥反应的发生，同时降低了不良反应的发生.【关键词】 肾移植；免疫抑制剂；环孢菌素0 引言环孢素 A(cyclosporine A, CsA) 仍是目前应用最为广泛的免疫抑制剂之一，它的使用有效降低了肾移植术后的急性排斥发生率1，但是 CsA 引起的肝、肾毒性已经影响到了肾移植术后患者的生存质量和移植肾的长期存活2. 本回顾研究旨在分析低环孢
7、素血药浓度免疫抑制剂方案在肾移植术后患者中应用的临床效果.1 对象和方法1.1 对象 200307/200502 郑州市第五人民医院行同种异体尸肾移植的患者133（男 94，女 39）例，年龄 1957（平均 41）岁. 1.2 方法所有患者均使用相同的免疫抑制剂方案至 1 mo. 术前 4 h 口服 MMF 2.0 g，术中在开放血流前静脉输入甲基泼尼松龙(MP)1000 mg，术后使用 500 mg/d，2 d，第 3 d 改为口服泼尼松（prednisone, Pred），按照 0.5 mg/（kgd）服用，术后 1 mo 内维持剂量为 2530 mg/d，术后 3 mo 减为 1520
8、 mg/d，术后 6 mo 减为 1015 mg/d；术后 24 h 内开始口服吗替麦考酚酯(商品名： mycophenolate mofetil capsules, MMF，骁悉，由上海罗氏制药有限公司提供) ，2.0 3g 分 2 次服用；如果血肌酐降至 300 mol/L 以下，第 34 d 开始口服环孢素A(cyclosporine A, CsA，商品名：新赛斯平胶囊，由杭州华东医药集团有限公司提供)，按照 5 mg/（kgd），分 2 次服用；如血肌酐不能降至 300 mol/L 以下，为避免 CsA 的肾脏毒性作用，减小口服剂量，按 2.5 mg/（kgd）分 2 次服用.1.2.
9、1 术后患者分组所有入选患者在术后 1mo 将其随机分为 3 组：第 1 组（n=37）：维持 CsA 血药浓度谷值(C0)在 220250 g/L，使用 MMF1.5 g 分 2 次服用；第 2 组（n=44）： 维持 C0 在 220250 g/L，使用 MMF 1.0 g 分 2 次服用；第 3组（n=52）： C0 在 150170 g/L，使用 MMF 1.5 g 分 2 次服用.1.2.2 术后监测所有患者均动态监测血压、体温、血常规、尿常规、血脂、血肌酐（Crea）及尿素氮（BUN）,CsA 全血药物浓度谷值（C0）. 在术后 1 mo 内 35 d 检验 1 次，13 mo 1
10、5 d 1 次，312 mo 30 d 1 次.统计学分析：数据使用 SPSS10.0 软件进行统计分析. 各组之间各项数据采用单因素方差分析（OneWay ANOVA），方差齐性检验采用 Levenes t 检验；率的比较采用卡方检验. P0.05 作为显著性标准. 2 结果患者在术后 1 mo 时，所有患者的肾功能没有显著差异 (P0.05). 第 3 组患者血清肌酐及尿素氮水平(CREA,BUN)在术后 6 mo 及 12 mo 时显著低于其他两组患者（P0.05，表 1）.患者 1 mo 时肝功能虽在部分组之间有一定差异（P0.05），但由于均在正常范围内，故没有临床意义. 第 3 组
11、患者 ALT 在术后 3, 6 及 12 mo 时显著低于其他4两组患者(P0.05，P0.01，P0.01)，第 3 组患者三酰甘油（TG）,总胆固醇（TCHOL）在术后 3, 6, 12 mo 时显著低于其他两组患者（P0.01, P0.05，P0.05,表 2）.表 1 各组肾功能在不同时期的变化（略）bP0.01 vs 1, dP0.01 vs 2.表 2 各组肝功能及血脂在不同时期的变化（略）acP0.05 vs 1, bdP0.01 vs 2.各组患者均未发生严重的不可逆转的排斥反应，第 1 组排斥反应 1 例；第 2 组排斥反应 1 例；第 3 组排斥反应 2 例. 3 讨论Cs
12、A 自开始临床使用，明显降低了急性排斥反应的发生率，同时也造成不少患者肝脏、肾脏功能的损坏. CsA 在体内与神经钙蛋白（Calcineurin）结合，从而阻断后者的生物功能，使细胞内钙依赖性信息通道传导受阻，导致白介素 2 （Interleukin2， IL2）合成减少，抑制了由 IL2 介导的 T 细胞活化过程，发挥其免疫抑制作用3. CsA 导致肾毒性的发生机制目前仍不清楚4，有观点认为其肾毒性作用与肾及全身血管痉挛、内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）释放增多、胰岛素样生长因子（insulinlike growth factor
13、，IGF）过度表达有关5. Klein 等6的研究表明，应用 CsA 后会提高基础血压水平，并降低正常肾脏的血浆流量和肾小球滤过率. 因此在不发生急性排斥反应的基础上尽量减少 CsA 的细胞毒性作用，对维持肾移植患者长期存活并提高生存质量具有重要意义. 本研究结果表明，低浓度 CsA 方案治疗的患者血肌酐水平较低，适量减少5CsA 用量，降低其血药浓度可减轻 CsA 对肾脏功能的影响.此外，CsA 主要在肝脏进行代谢，破坏了肝细胞生物膜的稳定性，也会造成肝脏功能、脂类代谢的异常，临床主要表现为低蛋白、高胆红素血症，血清丙氨酸转氨酶升高，有时伴有碱性磷酸酶升高. 多数患者出现类似急性肝炎和/或梗
14、阻性黄疸的症状，并有不同程度的血清胆红素，胆固醇升高，严重者可有进行性黄疸，肝性脑病和亚急性肝坏死现象，并在短期内死亡. 与 CsA 的肾毒性相互协同加重肾脏损害4. 本研究结果与此前的报道相符，CsA 高浓度方案的两组患者部分出现血脂代谢紊乱，而 CsA 低浓度的患者血脂代谢相对正常.近期的研究7证明，CsA 可以从平稳的肾移植术后患者的免疫抑制剂方案中撤除，国内虽有此方面的研究报道8，但观察例数较少或者并不支持此观点. 本研究结果表明，在严密的监测下，将 CsA 稳定在较低浓度水平（150170 ng/mL），联合应用 MMF（1.5 g/d），可以有效预防排斥反应的发生，并不明显增加感染
15、和不良反应的发生几率，提示可以将 CsA 剂量根据血药浓度进一步下调，以减少 CsA的毒性作用.Smak Gregoor 等9的研究表明，应用 CsA 在一定程度上会降低 MMF 的血药浓度，而此作用与吸收、肾功能状况无明显关系. 能否通过减小 CsA 的血药浓度，在不增加 MMF 剂量的基础上提高 MMF 的血药浓度将是进一步研究的内容之一.【参考文献】1 Hariharan S, Johnson CP, Bresnahan BA. et al. Improved graft survival after renal transplantation in the United States,
16、 1988-1996J. N Engl J Med, 2000,342(9): 605-612.2 Pascual M, Theruvath T, Kawai T, et al. Strategies to improve longterm 6outcomes after renal transplantationJ. N Engl J Med, 2002, 346(8):580-584.3 Clipstone NA, Crabtree GR. Identification of calcineurin as a key signaling enzyme in Tlymphocyte activationJ. Nature, 1992,357(6380):695-697.4 Grinyo JM, Cruzado JM. Cyclosporine nephrotoxicityJ. Transplant Proc,2004, 36: 240s
