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1、他订类药物的研究进展动脉粥样硬化是心脑血管疾病的死因，约占心脑血管疾病死亡率的一半左右。动脉粥样硬化即血管中胆固醇、脂肪和其他沉淀物在动脉内壁逐渐沉积，使血管壁增厚失去弹性，最终导致动脉狭窄或完全阻塞，造成心肌缺血、缺氧，从而发生一系列的症状（如胸闷、心绞痛等）甚至发生心肌梗塞而危及生命。血浆中含有胆固醇，甘油三酯等物质，由于甘油三酯和胆固醇都是疏水性物质，不能直接在血液中转运，同时也不能直接进入组织细胞中。它们必须与血液中的特殊蛋白质和极性类脂（如磷脂）一起组成一个亲水性的球状巨分子，才能在血液中被运输，并进入细胞。这种球状巨分子复合物就称作脂蛋白。脂蛋白绝大多数是在肝脏和小肠组织中合成，并
2、主要经肝脏进行分解代谢。根据密度的不同，脂蛋白分为极低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL） 、中密度脂蛋白(IDL)和高密度脂蛋白(HDL)等类型。脂蛋白中的蛋白被称为载脂蛋白，载脂蛋白能介导脂蛋白与细胞膜上的脂蛋白受体结合并被摄入细胞内进行分解代谢，按其组成可分为 ApoA、B、C、D、E。其中ApoA 是 HDL 的主要载脂蛋白，它可以结合周围组织的游离胆固醇，促进动脉壁中胆固醇的清除，缺乏时可出现严重的低密度脂蛋白血症。所以 HDL 被称为“好的胆固醇” 。ApoB 是低密度 LDL 的主要载脂蛋白，能把肝脏中的血脂运到血管里，被称为“坏的胆固醇” 。高脂血症主要是指血清总胆固醇
3、(TC)或甘油三酯(TG)水平过高和（或）血清 HDL-C 水平过低，胆固醇水平异常是心脑血管疾病发生及死亡的主要原因，积极治疗可挽救生命。高脂血症分为原发性和继发性，继发性者是由于一些全身性疾病引起血脂异常，如糖尿病、甲状腺功能减退症、肾病、某些药物等。在排除继发性后，可诊断为原发性，已知原发性高脂血症由先天性基因缺陷所致。一般把高脂血症分成四类：（1）高胆固醇血症：占高脂血症的 40%，血清 TC 含量增高，而 TG 含量正常。 （2）高甘油三酯血症：占高脂血症的 20%，血清 TC 含量正常。（3）混合型高脂血症：占高脂血症的 40%，同时有血清TC 和 TG 含量的增高。 （4）低密度
4、脂蛋白血症：血清HDL-C 水平降低，这种类型的高脂血症可以单独存在，也可伴高胆固醇血症，或伴高甘油三酯血症。降血脂药物又称血脂调节药，指一类可以调节脂质代谢的药物，能够降低过高的血清 TC 或 TG,升高过低的血清HDL-C 以改善血脂状况。按来源及化学结构特点，可将降血脂药物分为微生物来源（生物类）合成或半合成来源（化学类）及具有降血症作用的中草药类。化学类降血脂药物按其作用机制可分为以下几类：（1）阻止胆固醇吸收的药物， （2）抑制胆固醇合成或促进胆固醇代谢的药物，依据作用于胆固醇生物合成及代谢过程中不同的酶，可将该类药物分为 HMG-CoA 还原酶抑制剂，ACAT 抑制剂及胆固醇生物合
5、成过程中其他非关键酶抑制剂；（3）降 TG 类药物有贝特类和烟酸类。HMG-CoA 还原酶是胆固醇合成酶系中的限速酶，因此抑制该酶的活性，就能有效地减少体内胆固醇的合成。他订类是该酶抑制剂的代表药物，由于降脂效果显著，已成为首选药物，也一直是研究开发的热点。1987 年，默沙东公司把洛伐他订（美降之）开发成新的降脂药物，由于疗效显著，不良反应少，耐受性好，而受到广泛的好评。随后又有辛伐他订（舒降之）普伐他订钠，氟伐他订钠等。药理学研究：1 调节作用：他订类药物能显著降低 TC 和 LDL 水平。2 作用于心脑血管系统：他订类药物可改善内皮功能，抗血小板聚集，抑制血栓形成，减轻或消除炎症反应及稳
6、定动脉硬化斑块，甚至可使斑块变小。那些无论有无冠心病或有无高胆固醇血症的病人，他订类药物可使冠状动脉事件的相对危险性减少 30%。3 抗肿瘤作用：对多种肿瘤细胞有抑制增殖，诱导分化或凋亡、抑制血管发生、降低侵袭转移能力等作用。4 预防老年痴呆作用：药物不良反应：他订类常见的不良反应有胃肠部不适、头痛、皮疹、胀气、头晕、白内障、视觉模糊及味觉障碍。最主要的不良反应有：1 肝脏转氨酶升高：表现为用药期间的丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶（AST）升高。多发生于用药最初3 个月内，停药后相关酶学指标即可恢复正常。使用他订类药的过程中，出现肝脏转氨酶升高并非一定发生毒性。若肝脏转氨酶升高如果同时
7、伴有肝肿大、黄疸、直接胆红素升高，凝血酶原时间延长，提示肝脏毒性发生。2 肌肉毒性方面;临床表现是肌痛、肌触痛、肌无力，通常伴有肌酸激酶（CK）增高，最严重者为横纹肌溶解症。3 最新研究证实，他订类药物还会引起轻度蛋白尿。4 一些少见的不良反应如：阳痿、血小板减少性紫癜，精神抑郁，感觉异常和脱发等。 血栓性疾病发病机制及抗血栓药物的研究发展 血栓性疾病是一组因各种原因致使血液在血管内或心脏中，由流动的液体变为凝固的固体，致使血液发生不同程度的受阻后所形成的综合病症。它可发生于动脉，静脉和微血管，从而出现各种症状和体征，严重者危及生命。尤其心、脑血管的血栓形成是常见病和主要病死原因，有的病势凶险
8、而危及生命。今年来一冠脉血栓和脑血栓为主的血栓栓塞性疾病的发病率呈上升趋势，严重危害人类的健康。据美国统计，由于血栓栓塞引起死亡的人数比癌症约高 5 倍。1 血栓的构成血栓为非均匀性结构，其主要构成物质为血小板、白细胞、红细胞和纤维蛋白，各种成分的比率因血管部位，血流条件与原发病的类别不同而略有差异。按血栓的性质与组成可将其分为六类：血小板血栓、白色血栓、红色血栓、混合血栓、微血栓和感染性血栓。仅以血小板聚集组成的血小板血栓可见于某些微血管血栓，白色血栓由血小板栓子伴有纤维蛋白形成而构成，常见于动脉硬化斑块、动脉炎性病灶心瓣膜病变处。红色血栓主要由纤维蛋白与红细胞组成，局部血流停滞是其发生的主
9、要条件，故红色血栓多发生于静脉。混合血栓最为常见，它可出现在动脉、静脉与心脏各个部位，形态大小不一，它虽包括了构成血栓的所有四种成分，但多种成分组成的形式却不相同。临床上多数是以内皮损害为基础，首先形成白色血栓，当血栓突入血管腔内使血流改变并激活凝活因子后，则使纤维蛋白网形成，并网罗红细胞、白细胞与血小板，从而构成混合血栓，当混合血栓增长致使血流完全受阻时，则下游出现红色血栓。微血栓出现于全身凝血功能亢进的情况下，微血栓主要由紧密的纤维蛋白组成，其中仅夹有少量血小板，弥漫性血管内凝血的微血栓形成即属此类。2 血栓性疾病的发展机制按血栓在循环系统内形成的部位可分为动脉血栓、静脉血栓与微血管血栓，
10、在某些病理情况下，心脏内也可发生血栓，如瓣膜受损时所致的白色血栓、二尖瓣狭窄伴心房纤颤事形成的红色血栓等。动脉血管血栓形成的基础病变主要是动脉粥样硬化，动脉粥样硬化斑块破溃引起血小板向破溃处粘附聚集进而启动凝血过程。动脉血流速高，没有血小板的粘附聚集则在局部不易蓄积足够浓度的凝血酶，因此动脉血栓是白色的。动脉粥样硬化是一个长期的炎症过程，这一过程可长达数十年，在粥样硬化斑块未破溃之前不易形成血栓，一旦动脉血栓形成即可出现动脉供血部位的缺血和坏死。如心肌梗死、缺血性脑猝死等，所以动脉血栓是形成慢性疾病伴发急性症状。静脉血栓形成是常见的多因素疾病，是基因的、环境和生活行为等危险因素相互作用而出现的
11、。静脉血栓形成时静脉血管壁大多没有明显病变，血液中可由于出现微颗粒而增加凝血活性，微颗粒由于炎症因子刺激血小板、白血胞和血管内皮细胞而释放到血液中，而在循环中的组织因子（TF） ，可能与微颗粒结合，这种带有 TF 的微颗粒与血液中凝血因子 VII 结合即可启动凝血过程。静脉血栓形成的病因可分为淤血和高凝为特点。年龄、手术、外伤、卧床不动、长途飞行、恶性肿瘤、口服避孕药等、妊娠等都是静脉血栓形成的危险因素，这些危险因素主要与淤血有关。静脉血栓形成是急性形成伴慢性症状。细菌内毒素促凝物质，血小板增多症等均可引起微血管血栓形成。微血管血栓形成后，可以由于大量消耗凝血因子而表现为大出血，也可由于微血管
12、栓塞而表现为多器官功能衰竭。菌血症是引起微血管血栓形成的常见因素，临床上诊断为弥漫性血管内凝血者，主要原发病是菌血症。2 抗血栓药物血栓形成和溶解与血液凝固、血小板激活和纤溶过程有关。目前，临床常见的抗血栓等药物治疗主要针对这些过程，适时的应用抗血栓药物是防治血栓性疾病的主要措施。依其作用机制的不同可分为抗血小板药、抗凝药、纤维蛋白溶解药。2.1 抑制血小板聚集的药物血小板聚集形成白色血栓，是止血过程的一个重要环节，血小板的粘附、聚集、释放反应导致血栓形成，因此抑制血小板聚集药在治疗血栓性疾病中发挥着极其重要的作用。抗血小板药包括抑制血小板花生四烯酸代谢的药物、增加血小板内环核苷酸的药物，作用
13、于血小板膜特异激动剂和受体的药物、抑制 ADP 诱导血小板凝血药。2.1.1 影响花生四烯酸代谢的药物血小板膜磷脂经磷脂酶的 A2 作用后释放出花生四烯酸(AA)AA 在环氧酶的作用下可以代谢产生不稳定的前列腺素内过氧化物 PGG2 和 PGH2，这些内过氧化物在血栓素A2(TXA2)合成酶或 PGI2 合成酶的作用下合成 TXA2 或PGA2，在血小板中 TXA2 合成酶的含量远比 PGI2 合成酶丰富。TXA2 是目前发现的最强的缩血管物质与最强的血小板聚集剂之一。而 PGA2 是血小板功能的抑制剂。在正常情况下，二者活性保持平衡则机体保持正常的生理功能，如果 TXA2 生成过多，则会出现
14、血栓性疾病，所以如果抑制或减少 TXA2 的生成或抑制 TXA2 的活性，则可以治疗和预防血栓性疾病。此类药物按作用环节可分为磷脂酶抑制剂（盐酸阿的平） 、TXA2 合成酶抑制剂、环氧化酶（COX）抑制剂（阿司匹林、吲哚布芬） 、TXA2/前列腺素H2(PGH2)受体拮抗剂。目前应用最多和最广的应是环氧酶抑制剂的阿司匹林。2.1.2 增加血小板中 CAMP 含量的药物血小板的聚集功能受到血小板内 GAMP 浓度的调节，增加血小板中 CAMP 的浓度则抑制血小板聚集。血小板中的 CAMP 主要是通过抑制膜磷脂的分解和 TXA2 的形成来影响血小板的功能。临床上所应用的增加血小板中 CAMP含量的
15、药物包括两种，第一种通过增加腺苷酸环化酶（AC）活性，提高 CAMP 的生成速率，增加血小板中CAMP 的浓度，已开发的此类药品有 PGI2、伊洛前列素和噻氯匹定等。2.1.3 作用于血小板膜特异激动剂和受体的药物血小板膜上有很多受体，如腺苷二磷酸（ADP）受体，凝血酶受体，5 羟色胺受体，TXA2/PDH2 受体和纤维蛋白原受体等。2.2 抗凝血药抗凝血药也是抗血栓治疗的重要药物，以凝血过程中的某些凝血因子或凝血酶为药物作用的靶标，抑制和破坏他们的活性，既可破坏凝血过程的某个环节，又能抑制血液凝固和血栓的形成。抗凝血药包括肝素，直接抗凝血药酶药，组织因子同路抑制剂等。2.2.1 抑制凝血因子
16、的药物2.2.1.1 肝素和肝素类 低分子量肝素（LMWH）是由L1H 经过解聚和分离所得的低分子量片段，LMWH 具有皮下注射吸收完全，生物利用度高（大于 80%） ，半衰期较长，副作用小和一般不需要实验室监测凝血指标等特点，疗效至少和 UH 相似，LMWH 的主要副作用有出血，注射部位瘀点、瘀斑，血小板减少等，一般不需特殊处理，LMWH减量即可，严重这可用拮抗剂鱼精蛋白中和。2.2.1.2 戊聚糖钠戊聚糖钠是一种新的选择性 Xa 因子抑制剂，其最具优势的地方是临床使用方便，每天固定剂量皮下注射一次，无需根据体重计算用量。2.2.1.3 维生素 k 拮抗剂目前临床上最常用的华法林，凝血因子II、VII、IX、X 在肝中合成为无生物活性的前体，需经维生素 K 羟化才具有生物活性。华法林可抑制羟基化，从而发挥抗凝作用。华法林最常见的副作用的出血，如皮肤出血，鼻钮、牙龈出血、胃肠道出血等，重者可有脑出血。如有明显皮肤粘膜出血，应停用华法林。严重出血者不仅立即停用华法林，还应同时酌情给予维生素 K，新鲜冰冻血浆，凝血酶原复合物等。2.2.2 抑制凝血酶的活性药物凝血酶是凝血酶原经蛋白酶切
