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1、磺磺酰酰脲脲类类及及格格列列奈奈类类降降糖糖药药物物的的循循证证医医学学第二军医大学附属长海医院内分泌科 吴鸿 思思 考考用于低血糖发生风险较高者的药物?可用于肾功能不全患者的药物? 格列美脲与磺脲类受体几亚单位结合? 格列奈类药物的作用? VADT、 ACCORD、 ADVANCE 研究结果提示不应忽视什么? 老年糖尿病不应推荐的药物?哪个药物属于第三代磺脲类药物? 格列美脲最大剂量是多少可降低糖化血红蛋白?磺脲类和格列奈类药物概述磺脲类和格列奈类药物概述一一 磺酰尿类的药物的发展史磺酰尿类的药物的发展史导读：导读：三代的磺脲类药物由于它的分子结构有一些差别，导致了降糖疗效以及不良反应的差异
2、，怎样在临床上安全使用磺脲类的药物呢?1 1955 年，磺酰脲（sulphonylurea, SU）类降糖药问世对氨苯磺酰丁脲（carbutamide），但由于其毒性作用大而被淘汰。2 1956 年，第一代的 SU 类口服降糖药甲苯磺丁脲、氯磺丙脲) 。3 1966 年第二代 :格列本脲、格列齐特、格列喹酮、格列吡嗪等新剂型。4 第三代 1997 年，被称为新一代磺脲类降糖药的格列美脲研制。二二 磺酰脲类降糖药物的结构差异磺酰脲类降糖药物的结构差异1、磺脲类的药物包括甲磺丁脲，格列丙嗪，格列苯脲，格列美脲这几类的药物，它有一个共同的结构是具有磺酰脲基团，另外它还有一个苯甲酰基团，在这些结构中有
3、一些微小的分子差异，导致了它可以与受体的结合或解离，在临床上也可以观察到降糖的疗效及不良反应有显著性的差异，这主要是三代磺脲类药物之间在结构上的变异，其次还有一个机制上的变异。我们以第三代的磺脲类的药物格列美脲为例来看一下结合的机制上有什么样的差别。第三代的磺脲类药物磺脲类受体的结合与传统的磺脲类药物不同，它结合的部位是磺脲类受体的 65kd 亚单位，而传统的磺脲类药物它是在 140kd 亚单位来结合的，这个 65kd的亚单位由于分子量比较小，就导致了格列美脲与磺脲类受体结合的速度比较快，同时它也可以迅速的解离，这一点就适应了我们在降糖上需要的快速降糖以及减少低血糖发生的作用。在国外的研究中提
4、示的格列美脲和格列苯脲相比，与 BET 细胞磺脲类受体结合动力学特征和解离动力学的特征可见：第三代的磺脲类药物比传统的磺脲类药物相比减少低血糖的发生优势更明显。2、非磺脲类胰岛素主要是格列奈类，这包括那格列奈，美格列奈，和瑞格列奈，这三类的药物的差异美格列奈和瑞格列奈在结构上与格列苯脲有相似之处，它主要是称为一个没有磺脲类集团的格列苯脲，其中瑞格列奈更是美格列奈的一个延伸物，在美格列奈的结构的基础上做了一些微小的改动，形成了一个瑞格列奈，而那格列奈不同，它是一个苯丙氨酸的延伸物，与瑞格列奈和美格列奈在结构上有一个显著性的差异，但是这三类的药物主要在恢复胰岛素的造像分泌上有一个更好的作用，从而达
5、到一个控制餐后血糖的作用。3、磺脲类药物和格列奈类的药物在降糖优势上有循证医学依据是什么？第一个： 03 年发表在临床医学研究这个杂志中一个对口服降糖药的回顾性评估，这个研究评估了各类口服降糖药的降糖能力，它主要是以降低糖化血红蛋白的能力作为一个综合评估，在这个研究中，它的药物都是采用一个最大剂量与对照组来相比较。我们看降低糖化血红蛋白的的幅度，在磺脲类，双胍类，噻唑烷二酮类，格列奈类以及包括阿卡波糖类的药物中我们可以看到瑞格列奈，磺脲类药物和双胍类的药物在最大剂量下可以降低糖化血红蛋白 1.5到 2，而噻唑烷二酮类的药物是降低了 1到 1.5，相对而言，阿卡波糖和那格列奈在降低糖化血红蛋白方
6、面稍微较弱，只能降低 0.5到 1。这个研究中，把磺脲类的药物及格列奈类的药物的最大剂量列在下图中，可以看到格列苯脲是 10 毫克的 qd，而格列丙嗪是 10 毫克 qd 到 bid，瑞格列奈是 4 毫克的 bid，那格列奈是一个常规剂量 120 毫克 tid，那么这个图清晰的看以看到磺脲类的药物以及瑞格列奈这几个药物在降低糖化血红蛋白方面在最大剂量的情况下能达到一个相似的结果，就是百分之一点五到百分之二，但是那格列奈仅仅能降低百分之零点五到一点零。药物最大剂量(mg)最大效果剂量(mg) 降低 HbA1c 幅度(%) 格列本脲 10bid 10qd 格列吡嗪 20bid 10qd-bid 格
7、列吡嗪控释片 20qd 5-20qd 格列美脲 8qd 4qd 瑞格列奈 4tid 4tid 那格列奈 120tid 120tid 1.5-2.0 0.5-1.0 三三 磺脲类药物的降糖效率磺脲类药物的降糖效率1、有效降低 A1C、空腹血糖和餐后血糖等多项血糖指标2、快速降低空腹血糖水平3、显著降低餐后血糖四四 第三代的磺脲类药物格列美脲和第二代的磺脲类药物格列苯脲的差异第三代的磺脲类药物格列美脲和第二代的磺脲类药物格列苯脲的差异1、格列美脲对周围胰岛素抵抗的作用在它们降糖疗效相当的情况下我们来看一下：这是 2002 年发表在 Darbetsicll 上的报道，研究入选了 11 例肥胖的 II
8、 型糖尿病患者，停用了 2 周的磺脲类药物以后改用格列美脲来治疗，治疗 4 个月以后，进行一个葡萄糖钳夹试验，我们可以发现，在治疗后 II 型糖尿病的患者他的第一项胰岛素分泌和第二项胰岛素的分泌量均是明显增高的，也就是格列美脲可以同时促进第一项和第二项的胰岛素的分泌，这一点与既往的传统磺脲类药物相比可能具有一定的优势性。2、格列美脲：改善胰岛素抵抗格列美脲还可以改善胰岛素抵抗，这是同年发表在 Darbetsicll 上的另外一篇报道，对于 10 名非糖尿病，但是有胰岛素抵抗的 II 型糖尿病患者后代进行一个随机交叉的双盲的高胰岛素正常葡萄糖钳夹试验，可以看到，对于三部钳夹及维持静脉胰岛素抵住，
9、也就是0.5，1.0，和 1.5 个为单位，每公斤体重每分的胰岛素抵住以后，我们可以看一下胰岛素水平的一个代谢率。3、那格列奈降糖疗效一个研究的结果，葡萄糖的清除率在胰岛素输出率分别为 0.5 和 1 的情况下，均可以看到在格列美脲组它的葡萄糖清除率与安慰剂相比是增高的，这一点就提示我们格列美脲在一个轻度到中度胰岛素抵抗过程中它可以有一个改善胰岛素敏感性及改善胰岛素抵抗的作用，但是在 1.5 个微单位/公斤/min 的胰岛素输出的情况下，一般这种情况也就是提示一个重度的胰岛素抵抗的情况下，它的葡萄糖清除率并没有一个明显的增高，那么就是说在这一点上格列美脲对于重度的胰岛素抵抗的患者没有一个很好的
10、改善胰岛素敏感性的作用。五五 那格列奈与二甲双胍联用降糖疗效那格列奈与二甲双胍联用降糖疗效磺脲类的药物在降糖方面具有一个很好的疗效。这是一个那格列奈与格列苯脲的单药治疗比较研究，观察了了 12 小时，就是三顿的标准餐以后看一下血糖的一个标准差的变化，我们可以看到这是格列苯脲相比那格列奈组它的三餐后血糖标准差是显著降低的，也就是说那格列奈对于餐后血糖的疗效是比较好的，它可以改善一个血糖波动的情况。如果它与二氧双胍来合用对于血糖波动具有一个很好的作用。早餐后、午餐后和晚餐后血糖的变异度均比未服用格列奈类的药物血糖要小一些。六六 那格列奈的作用那格列奈的作用那格列奈还可以延缓颈动脉硬化的程度，这一点
11、主要是与它减少血糖波动有关系，在减少了血糖波动以后，血糖的平稳性可以减少氧化应激的程度，而氧化应激恰恰是对于我们颈动脉内膜增厚的因素是一个很关键的机制之一，这是对 78 例 II 型糖尿病患者随机的一个研究，在一年之后来观察颈动脉内膜中层厚度的一个变化，其中那格列奈组可以看到颈动脉内膜中层厚度可以减少 0.017 个毫米，而对照组是增加的，因此减少血糖波动，对于延缓颈动脉的硬化有一个重要的作用。七七 瑞格列奈的作用瑞格列奈的作用看到瑞格列奈它可以显著降低糖化血红蛋白，同时它可以有效的控制空腹血糖和餐后血糖，其中空腹血糖可以降低 4.1 个毫末，而餐后血糖可以降低 5.8 个毫末。看一下研究的结
12、果，在糖化血红蛋白，空腹血糖，餐后血糖的情况下，可以看到只用瑞格列奈前糖化血红蛋白、空腹血糖和餐后血糖都是比较高的，但是在使用瑞格列奈以后，我们可以发现：糖化血红蛋白，空腹血糖和餐后血糖均有一个明显的下降。因此瑞格列奈对于未服用过口服降糖药的患者，它有一个整体的降糖疗效。如果是对于使用过磺脲类药物的患者，糖化血红蛋白、空腹血糖和餐后血糖在使用瑞格列奈以后均有一个明显的下降，因此我们说瑞格列奈对以往使用磺脲类药物的患者依然有一个很好的血糖控制的作用。八八 格列奈类的药物和磺脲类的药物相比之间的差异格列奈类的药物和磺脲类的药物相比之间的差异格列苯脲相比瑞格列奈可以高糖刺激后的葡萄糖水平下降更快，而
13、胰岛素分泌更少。12 名用至次最大剂量磺脲类药物治疗的 II 型糖尿病患者，它是一个单中心的随机交叉试验，这个试验的糖化血红蛋白的目标是小于 8，研究可以看到有一个两周的低热量饮食入选期，之后有一个平行交叉的试验，服用瑞格列奈或者是格列苯脲各 3 周来观察一个最后一个高葡萄糖的钳夹实验结果。其中高糖钳夹的作用主要是先输出一个胰岛素，是血糖平均水平维持在 5.0mmol/L，这一点是要维持 45 分钟，然后再高糖前加前的 30 分钟，使用格列苯脲，或者是前 5 分钟，服用瑞格列奈，然后持续静脉的输注葡萄糖来进行高糖钳夹，使得血糖维持在 12mmol，维持一小时，最后来观察接下来 4h 的葡萄糖胰
14、岛素和胰岛素元和 C 碳的浓度，这里要注意的是要维持一个葡萄糖的有效浓度，如果当血糖低于 5mmol/L，要重新输入葡萄糖。实验的结果，与格列苯脲相比，瑞格列奈组它的高糖钳夹以后大概在 150min 左右平均的葡萄糖水平是降至 5mmol/L，但是在格列苯脲组，它需要 190min 的时间才能降到这样一个水平，其次可以看下观察期的第一和第二个小时平均的葡萄糖浓度在瑞格列奈组都明显小于格列苯脲组，因此与格列苯脲相比，瑞格列奈组的葡萄糖浓度下降的更快。而胰岛素的浓度应该是最低的，看以看到在三小时的情况下，瑞格列奈组的胰岛素浓度已经低于格列苯脲组，因此说，瑞格列奈的胰岛素浓度低一些。九九 格列奈类的
15、药物与格列美脲的差异（第三代的磺脲类药物和瑞格列奈的差异）格列奈类的药物与格列美脲的差异（第三代的磺脲类药物和瑞格列奈的差异）04 年发表在糖尿病代谢杂志上的一篇文章的研究，这个研究也是一个随机开放的交叉研究，可以看到它有服用瑞格列奈和格列美脲各交叉 4 周，最后也是进行一个葡萄糖钳夹实验。我们可以看到，在基线糖化血红蛋白 6.7的情况下，治疗后再瑞格列奈组空腹血糖的水平是明显下降的，而格列美脲组的血糖水平也是明显下降的，但是瑞格列奈和格列美脲之间，有一个相对的长一些。我们再看一下高糖钳夹的结果，可以看到，蓝色的是瑞格列奈，红色的是格列美脲，瑞格列奈组除了在一项胰岛素分泌和二项胰岛素分泌上都比
16、格列美脲有一个相对的升高，也就是说，瑞格列奈可能对于胰岛素的一项和二项分泌比格列美脲来讲是有一个促进作用的，同样胰岛素敏感性也比格列美脲组总先。另外一个研究提示瑞格列奈早像的胰岛素分泌达丰更快，餐后血糖的降低比格列美脲更好一些，它达丰时间是快于格列美脲组的，这一点就使得血糖的控制更好一些。十十 磺脲类药物和格列奈类药物的药物安全性磺脲类药物和格列奈类药物的药物安全性从 2008 到 2009，循证医学再次让我们看到低血糖可能成为一个关注的热点，不论是Edwace 研究还是 Acor 研究以及 VIDT 研究，均可以看到低血糖可能诱发一个心血管事件的风险增高，或者是全因死亡率的增高，这一点就让我们看到低血糖在我们降糖治疗中是需要我们去重点关注的，不能忽视的一个作用。我们看一下 VIDT 研究，是一个退伍军人糖尿病研究，入选了 1791 例患 II 型糖尿病的退伍军人随机分配到一个强化降糖组和常规降糖组，强化降糖组它的血红蛋白控制在6.9，而常规降糖组糖化血红蛋白控制在 8.4，这个研究主要观察的重点是一些主要心血管事件心血管死亡，心肌梗死，心衰以及截肢或者是冠心病
