造血干细胞移植ABC

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1、造血干细胞移植造血干细胞移植 ABCABC作者：吴彤教授 履历：毕业于北京医科大学医疗系 1986-2006 年在北京大学人民医院血液病研究所工作 2006-2012 年在北京市道培医院任造血干细胞移植科主任 1996-2000 年在美国国立健康研究院（NIH）心肺血液所做博士后，从事造血干细胞基 因治疗的基础及临床前研究 2012 年起任河北燕达医院陆道培血液肿瘤中心副主任及造血干细胞移植科主任 2015 年起任河北燕达陆道培医院副院长及造血干细胞移植科主任。造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）是通过静脉输注造血 干、组

2、细胞，重建患者（即受者或称宿主）正常造血与免疫系统，用以治疗一系列疾病的 一种治疗方法。HSCT 一词已经在很大范围内代替了过去所用的骨髓移植（bone marrow transplantation, BMT）一词，这是因为造血干细胞不仅可来自骨髓，而且亦可被“动员剂” 如：粒细胞集落刺激因子（G-CSF）大量“动员”到外周血中。此外，胎盘脐带血中亦含有大 量造血干细胞。这些不同来源的造血干细胞都可以单独用来重建造血与免疫系统。 造血干细胞来自患者自身的移植为自体 HSCT（autologous HSCT，auto-HSCT）, auto- HSCT 本质上是造血干细胞避难。造血干细胞来自同卵

3、孪生子的移植为同基因 HSCT（syngeneic HSCT，syn-HSCT） 。造血干细胞来自非同卵孪生子的其他人的移植为异基 因 HSCT（allogeneic HSCT，allo-HSCT） 。Allo-HSCT 的供者可以是有血缘关系的亲属或非血缘 关系的志愿捐献者，在我国非血缘供者主要来自中华骨髓库（China Marrow Donor Program, CMDP）及台湾佛教慈济干细胞中心（Buddhist Tzu Chi Stem Cell Center） 。造血干细胞既是造 血组织，又是免疫组织，这亦就大大增加了这项移植的难度与复杂性。HSCT 医师除本身必 须具备较全面的临床

4、医学基础知识外，还必须全面考虑问题，并多方组织力量。因此， HSCT 是系统工程在临床应用的范例。 HSCT 可以治疗白血病等肿瘤的机理在于：1、预处理的大剂量化疗和放疗对肿瘤细胞 的杀伤作用；2、过继性免疫治疗作用：在 allo-HSCT 中，植活的异基因淋巴细胞具有移植 物抗白血病作用（graft-versus-leukemia effect, GVL）或移植物抗肿瘤作用（graft-versus- tumor effect, GVT） 。因此，HSCT 为白血病等恶性肿瘤患者提供的长期无病存活或根治的机 会最多。1990 年 E.D.Thomas 以其在 allo-HSCT 领域的先驱作

5、用荣获诺贝尔医学奖。这不但 是第一位获诺贝尔奖的临床医生，亦是对 allo-HSCT 优越作用的肯定。 最早的 HSCT 始于上世纪五十年代，是采用 syn-BMT 挽救放射病所致的骨髓衰竭。随 着六十年代发现并认识到 MHC 和 HLA 是移植物排斥的决定因素后，人们开始采用 HLA 配 型相合的非同卵孪生的兄弟姐妹作为供者的 allo-HSCT 治疗重症联合免疫缺陷症（severe combined immunodeficiency disease, SCID）和重症再生障碍性贫血（severe aplastic anemia, SAA） 。1979 年 E.D.Thomas 证实 all

6、o-HSCT 后移植物抗宿主病（graft-versus-host disease, GVHD）可降低白血病的复发率。最早的非血缘 HSCT 始于 1974 年，最早的亲缘 HLA 半相 同 HSCT（haploidentical HSCT，haplo-HSCT）始于 1981 年。1983 年人们尝试采用去除移植 物中 T 细胞的方法预防 GVHD，尽管 GVHD 的发生率下降，但排斥率与原发病的复发率却 明显增加，因而总体生存率并无改善。1986 年美国国立骨髓库（National Marrow Donor Program, NMDP）建立，随后世界各地陆续建立了骨髓库并加强合作，促进了非

7、血缘 HSCT 的开展。1988 年 Gluckman 采用同胞脐带血 HSCT（cord blood transplantation, CBT）成功治疗了一例 5 岁的 Fanconi 贫血，此后 CBT 在全世界开始受到普遍重视。1992 年在美国国立 健康研究院心肺血液研究所的资助下，美国纽约血液中心建立了美国首家公共脐血库，人 们已经不再满足同胞间的 CBT，非血缘 CBT 已逐渐成为 CBT 的主体。上世纪八十年代末期 建立了移植物中 CD34+细胞的富集技术，并证实了 allo-HSCT 后供者淋巴细胞输注（donor lymphocyte infusion, DLI）具有抗白血病

8、作用。1990 年 G-CSF 动员的外周血 HSCT（peripheral blood stem cell transplantation, PBSCT）获得成功，目前 PBSCT 已被广泛应 用。1997 年非清髓 HSCT（non-myeloablative HSCT）的方式问世，使得许多年龄大或脏器功 能受损的患者可受益于 HSCT，进一步扩大了 allo-HSCT 的适应症。2000 年陆道培在国际上 首先采用双份非血缘 CBT 治疗一位 90 公斤的成人高危 ALL 患者获得成功，该患者迄今仍健 康存活。2001 年开始采用 DNA 水平的 HLA 配型技术，提高了 HLA 配型的

9、准确性，这对非 血缘供者的寻找尤其重要。 近二十余年来，我国的 HSCT 事业蓬勃发展。陆道培自 1964 年成功完成国内首例 syn- BMT 以后，又于 1981 年成功地进行了国内首例 allo-BMT。1996 年我国成功地开展了首例 PBSCT 及首例非血缘 HSCT。由于我国自上世纪七十年代后期开始独生子女家庭占绝大多数， 因此我国大力开展了 haplo-HSCT 的临床研究。纪树荃于上世纪九十年代末期采用 G-CSF 预 刺激的骨髓及含有 ATG 的预处理方案成功系统地开展了 haplo-HSCT，陆道培在此基础上设 计了 GIAC 方案并系统成功地开展 haplo-HSCT，取

10、得了与同胞相合移植相似的疗效（Lu 等， 2006） 。陆道培在九十年代积极呼吁建立我国的骨髓库，在政府的支持下 CMDP 于 1992 年 成立，于 2001 年重新启动并开始提供检索，至 2010 年 12 月底 CMDP 已有超过 120 万供 者的 HLA 资料入库，捐献造血干细胞已近 2000 例。陆道培于 1997 年创立了北京脐血库， 这是我国第一家脐血库，至今为止我国已有 10 家脐血库。近年来我国每年约完成 2000 例 HSCT，可开展 HSCT 的医院已超过 120 家。2008 年一项来自国内 37 家主要开展 HSCT 医院 的资料显示移植的主要类型包括同胞相合 HS

11、CT（37.5%） ，haplo-HSCT (28.2%)，非血缘 HSCT（17.1%）和 auto-HSCT（16.3%） 。采用 HSCT 治疗的血液肿瘤性疾病包括 AML (29.1%), ALL (23.9%), CML (17.0%), 淋巴瘤 (13.3%)。 我国一些医院参与了国际血液与骨髓移植研究中心（Center for International Blood and Marrow Transplant Research, CIBMTR）的登记及研究，我国还积极参与亚太骨髓移植组织 （Asia-Pacific Blood and Marrow Transplantation

12、 Group, APBMT）的活动。作者与香港及台湾 学者于 2006 年发起成立了华人 HSCT 领域的非政府性学术组织中华造血干细 胞移植协会（Chinese Society of Blood and Marrow Transplantation, CSBMT） ，开展多中心临床 研究，并于 2009 年 2 月在香港成功召开了首届 CSBMT 会议。 CIBMTR 的资料显示自上世纪九十年代后期每年登记的 HSCT 约 1.4-1.8 万例，其中 allo- HSCT 与 auto-HSCT 约各占一半。截止 2008 年底累积登记的 auto-HSCT，亲缘 HSCT 及非血 缘 HSCT 分别约为 13 万、10 万与 3 万。HSCT 已在世界范围内快速发展，并已成为公认的 合理治疗手段。为了分享经验，加强合作，通过 HSCT 的登记了解 HSCT 的适应症，供者来 源，发展趋势及生存结果等重要问题，于 2006 年成立了世界造血干细胞移植联盟 （Worldwide Network for Blood and Marrow Transplantation, WBMT）, 目前它由全球不同地 区的与 HSCT 相关的 17 个协会组成。