血必净注射液临床研究方案

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1、批准文号：国药准字 Z血必净注射液临床研究方案血必净注射液临床研究方案血必净注射液预防治疗多发伤骨折全身炎性反应综合征(SIRS)和 SEPSIS 以及多器官功能障碍综合征(MODS)临床有效性和安全性多中心、随机、对照临床试验临床研究组长单位：天津医院临床研究负责人：金鸿宾临床研究参加单位：申报单位：天津红日药业股份有限公司试验负责人：王腾飞- 1 -1研究题目血必净注射液治疗多发伤骨折全身炎性反应综合征 (SIRS)和多器官功能障碍综合征(MODS)观察有效性和安全性多中心、随机 、对照临床观察。2研究背景长期以来，感染和全身炎症反应一直被视为同一病理概念，感染发展到一定程度必然引起机体的

2、全身反应。随着对炎症的理解和研究的深入，人们对感染、由感染引起的全身炎性反应综合征的概念 有了新的认识。感染是一种微生物源性的临床表现，指微生物浸入机体定植和引起炎性病灶。由感染引起的全身炎性反应综合征则强调宿主因感染及有高度可疑感 染灶而引起的全身炎性反应。病原体包括细菌、病毒、真菌、寄生虫等，是感染、手术、创伤、烧伤、休克等临床急危重症患者的严重并发症。现代创伤特点是由于致伤因子具有惊人的高能量 ,瞬间作用到人体可伤及多个部位多个脏器而造成既有局部损伤又有全身反应不停演变和进行性发展的复合临床表现。多发伤骨折在临床非常多见，此类患者在重要生命器官受损的同时，大多伴发肢体或躯干部骨折。此类伤

3、者伤情复杂，机体内环境紊乱严重，死亡率高。部分伤者送达医院时已处于重度失血性休克等危急状态，手术干预刻不容缓。但若按常规进行复杂而费时、创伤性大的确定性手术，往往带来灾难性的结局，即使伤者不在手术中死亡，术后也极易出现多器官功能障碍综合征(MODS)，存活机会较小。另外，创伤卧床时间较长而引起的并发感染，如褥疮、肺炎、尿路感染等 ，都是诱发脓毒性休克、 全身炎性反应综合征(SIRS)和多器官功能失常综合症(MODS)的重要原因。感染影响了组织的修复、伤口的愈合和骨的连接，甚则威胁患者的生命，应予以控制和积极的预防。血必净注射液为我国中西医结合急救医学奠基人 王今达教授以古方血府逐瘀汤为基础，反

4、复精炼筛选出的静脉制剂，主要成分为丹参、川芎、当归、红花、赤芍等活血化瘀中药。 由天津市先灵医药研究所研制、天津红日药业股份有限公司生产的中药二类新药， 1998 年经国家药品食品监督管理局批准（批号：1998ZL130）进入临床研究，由北京中医药大学东直门医院临床药理基地作为临床研究的组长单位，中国中医研究院广安门医院、北京友谊医院、北京中医医院等单位共同参加进行了 II、III 期临床试验，现已取得正式- 2 -生产批号，批准文号为国药准字 Z。临床上主要用于治疗急危重病，如由 于细菌感染引起的全身炎症反应综合征，及由感染引发的多脏器功能障碍 综合征等，经过大量临床实践，疗效满意。大量基础

5、研究及临床实践证明，其药理作用为：具有强效拮抗由单核 /巨噬细胞产生内源性炎性介质失控性释放的作用，能减少纤维蛋白原含量，同时具有提高超氧化物歧化酶活性的作用，能够通过调节过高或过低的免疫反应。本品于 2006 年2007 年在全国 78 家医院进行了“血必净注射液治疗脓毒症及多器官功能障碍综合征 ”IV 期多中心临床试验，累计完成有效病例2509 例，治疗脓毒症总有效率为 78.92，治疗 MODS 总有效率为57.38，不良发应发生率仅为 0.12。3 3研究目的研究目的评价血必净注射液治疗和预防多发伤骨折引起的脓毒症和多器官功能障碍综合征的有效性和安全性。4申申报报单单位位和和研研究究单

6、单位位申报单位：天津红日药业股份有限公司 地址：天津新技术产业园区武清开发区泉发路 20 号试验负责人：王腾飞：E-mail: 临床监查员：XXX：xxxxxxxxxxx E-mail:xxxxxxxxxxxxxXXX：xxxxxxxxxxx E-mail:xxxxxxxxxxx临床研究组长单位： 天津医院地址：天津河西区解放南路 406 号试验负责人：金鸿宾 电话： E-mail：参加单位：XXXXXXXXXXX 试验负责人： XXXXXXXXXXXXXXXXX 试验负责人： XXXXXXXXXXXXXXXXX 试验负责人： XXXXXX5.5. 试验设计试验设计采用多中心、随机、 对照试验

7、设计。入院后以时间（单双号）或空间（病床号）随机分组，抽签随机分出用药组和对照组。6.6. 病例选择病例选择- 3 -多发伤骨折感染引起的全身炎性反应综合征和多器官功能障碍综合征患者。6.16.1 诊断标准诊断标准6.11 全身炎性反应综合征（SIRS）1991 年，ACCP/SCCM（美国胸科医师学会和危重病医学会）联席会议委员会在美国芝加哥联合召开的学术讨论会上，明确一系列命名和定义。全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）是指任何致病因素作用于机体所引起的失控性的全身性炎症反应。临床表现具有下述 4 项中的 2 项或

8、2 项以上者诊断即可成立： 体温38或90 次/min； 呼吸频率20 次/min，或 PaCO212.0109/L 或10%。SIRS 既可以由细菌、病毒、真菌、寄生虫等病原微生物引起，也可以由大手术、创伤、烧伤、急性胰腺炎等非感染因素造成。6.1.2 脓毒症诊断标准:脓毒症是指由感染引起的全身炎症反应综合征（ SIRS） ，证实有细菌存在或有高度可疑感染灶，其诊断标准包括下列 两项或两项以上体征：1.体温38.3或90 次/ min；3.呼吸频率30 次/min 或 PaCO212.0109/L 或10%。6.1.3 病种的选择（参照金鸿宾主编创伤学2003 年 10 月第一版）多发伤骨折

9、：在同一机械因素作用下，人体同时或相继遭受两处或两处以上解剖部位或其中脏器损伤，其中一处损伤可危及生命。6.1.1.3 细菌感染诊断标准：- 4 -复合以上诊断，细菌阳性率 80。6.26.2 多器官功能障碍综合征诊断标准多器官功能障碍综合征诊断标准 6.2.1 诊断标准：参照金鸿宾主编创伤学2003 年 10 月第一版制定。6.2.1.1 多器官功能障碍综合征：是指机体遭受创伤、休克、感染及外科大手术等急性 24 小时后，同时或序贯出现两个或两个以上的系统或器官功能障碍或衰竭，即急性创伤患者多个器官功能改变不能维持内环境稳定的临床综合征。6.2.1.2 病种的选择（参照金鸿宾主编 创伤学20

10、03 年 10 月第一版）多发伤骨折：在同一机械因素作用下，人体同时或相继遭受两处或两处以上解剖部位或其中脏器损伤，其中一处损伤可危及生命。6.2.1.3 细菌感染诊断标准：复合以上诊断，细菌阳性率 80。6.3 入入选选标标准准： 依据院内评分，是指伤员到达医院后，主要依据损伤的解剖学特征对伤员严重度定级，从量化角度对伤员预后进行预测，常用的有简明损伤定级（abbreviated injury scale，AIS） ，损伤严重度评分（injury severity score，ISS） 。即 17ISS40(ISS17 即国际上规定的重创伤标准)，18 岁年龄65 岁，符合全身炎性反应综合征

11、（SIRS） 、脓毒症(SEPSIS)或多器官功能障碍综合征（MODS）诊断标准。病情分期诊断及严重程度评分标准 （创伤学 61 页）：创伤定级评分轻度伤1中度伤2严重伤无生命危险3严重伤有生命危险4危重伤存活不定5头/颅1. 头部外伤后，头痛/头晕2. 颈椎扭伤，无骨折1. 意外事故致记忆衰缺失2. 嗜睡/木僵/迟钝，能被语言刺激唤醒3. 失去知觉24 小时3.脑干损伤4.颅内血肿100ml5.颈 4 或以下的颈髓完全- 5 -折5. 甲状腺挫伤6. 臂丛神经损伤7. 颈椎，棘突或横突骨折8. 颈椎轻度压缩骨折（20%）裂伤/蛛网膜下腔出血5. 颈动脉内膜撕裂/血栓形成6. 喉、咽挫伤7.

12、颈髓挫伤9. 颈椎或椎板，椎弓根或关节突骨折10.1 个椎体的压缩骨折或前缘压缩20%凹陷2cm5.脑膜破裂或组织缺失6.颅内血肿100ml7.颈髓不全伤8.喉压，轧伤9.颈动脉内膜撕裂/血栓形成伴神经障碍损伤面部1.角膜擦伤2.舌浅表裂伤3.鼻骨或下颌骨枝骨折4.牙齿断裂/撕脱或脱落1.颧骨，眶骨，下颌体或髁状突骨折2.LEFORT 骨折（上颌者）3.巩膜/角膜裂伤1.视神经裂伤2.LEFORT 骨折1.LEFORT 骨折胸部1.肋骨骨折2.胸椎扭伤3.胸壁挫伤4.胸骨挫伤（*有血、气胸或血气纵隔加1）1.23 肋骨骨折2.胸骨骨折3.胸椎脱位或棘突或横突骨折4.胸椎轻度压缩骨折（20%）1

13、.肺挫伤/裂伤1 叶2.单侧血或气胸3.膈肌破裂4.肋骨骨折45.锁骨下或无名动脉内膜裂伤/轻度裂伤/血栓形成6.轻度吸入性烧伤1.多肺叶挫伤或裂伤2.纵隔积血或积气3.双侧血气胸4.链枷胸5.心肌挫伤6.张力性气胸7.血胸1000ml8.气管断裂9.主动脉内1.重度主动脉裂伤2.心脏裂伤3.支气管/气管破裂4.链枷胸/吸入烧伤需机械通气5.喉、气管分离6.多肺叶撕裂伤伴张力性气胸，纵隔积血积气或- 6 -7.胸椎脱位或椎板或椎弓根或关节突骨折8.椎体压缩骨折1 椎骨或高度20%膜撕裂10. 锁骨下或无名动脉重度裂伤11. 脊髓不完全损伤综合征血胸1000ml7.脊椎裂伤或完全 损害腹部1.擦

14、伤/挫伤，表浅裂伤：阴囊、阴道、会阴2.腰扭伤3.血尿1.挫伤/浅表裂伤：胃、肠系膜、小肠、膀胱、输尿管、尿道2.轻度挫伤/裂伤：胃、肝、脾、胰3.挫伤：1.浅表裂伤：十二指肠/结肠/直肠2.穿孔：小肠/肠系膜/膀胱/输尿管/尿道3.大血管重度挫伤/轻度裂伤或血腹1000ml 的肾、肝、脾、胰4.轻度髂动、静脉伤后腹膜血肿5.腰椎脱位或椎板、椎弓根或关节突骨折6.椎体压缩骨折1 椎骨或20%前缘高度1.穿孔：胃、十二指肠、结肠、直肠2.穿孔伴组织缺失：胃、膀胱、小肠、输尿管、尿道3.严重肝裂伤4.严重髂动或静脉裂伤5.不全截瘫6.胎盘剥离1.重度裂伤伴组织缺失或严重污染：十二指肠、结肠、直肠2

15、.复杂破裂：肝、脾、肾、胰3.完全性脊髓损伤四肢1.挫伤：肘、肩、腕、踝1.骨折：肱*、桡*、腓、胫1.骨盆粉碎性骨折2.股骨骨折1.骨盆碾压性骨折2.膝上外伤开放骨盆碾压性骨折- 7 -2.骨折/脱位：指、趾3.扭伤：肩锁、肩、指、腕、髋、髁、趾*、锁、肩胛、腕、掌、跟、跗、跖骨、耻骨支或骨盆单纯骨折2.脱位：肘、手、肩、肩锁3.严重肌肉/肌腱裂伤4.内膜裂伤/轻度撕裂：腕、肱、腘动脉、股、腘静脉（*开放、移位、粉碎加1）3.脱位：腕、踝、膝、髋4.膝下或上肢离断5.膝韧带断裂6.内膜裂伤/轻度撕裂伤：股动脉7.重度裂伤（）血栓形成：腋、腘动脉、腘或股静脉性离断/碾压伤3.重度撕裂伤：股或肱

16、动脉体表1.擦/挫伤：25cm面/手，50cm身体2.表浅裂伤：5cm面/手，10cm身体3.度烧伤至100%4.度度烧伤/脱套伤1.擦/挫伤：25cm面/手，50cm身体2.裂伤：5cm 面/手，10cm身体3.度或度烧伤/脱套伤达体表总面积10%19%度或度烧伤/脱套伤体表总面积20%29%度或度烧伤/脱套伤体表总面积30%39%度或度烧伤/脱套伤体表总面积 40%49%- 8 -10%体表面积注：AIS=6 最大损伤，自动确定为 ISS=75头/颈部 碾压骨折，脑干碾压撕裂，断头，颈三节以上，颈髓下轧 /裂伤或完全横断，有或无骨折胸部 主动脉完全离断，胸部广泛碾压腹部 躯干横断体表 度或度烧伤或脱套伤， 90%体表总面积创伤严重度评分（ISS）就是身体伤情最重的三个区域的最高 AIS 评分的平方和ISS=a2+b2+c26.3 排