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1、CTD 格式申报资料撰写要求（制剂）一、目录3.2.P.1 剂型及产品组成3.2.P.2 产品开发3.2.P.2.1 处方组成3.2.P.2.1.1 原料药3.2.P.2.1.2 辅料3.2.P.2.2 制剂3.2.P.2.2.1 处方开发过程3.2.P.2.2.2 制剂相关特性3.2.P.2.3 生产工艺的开发3.2.P.2.4 包装材料 /容器3.2.P.2.5 相容性3.2.P.3 生产3.2.P.3.1 生产商3.2.P.3.2 批处方3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制3.2.P.3.5 工艺验证和评价3.2.P.4 原辅料的控制3.2.P
2、.5 制剂的质量控制3.2.P.5.1 质量标准3.2.P.5.2 分析方法3.2.P.5.3 分析方法的验证3.2.P.5.4 批检验报告3.2.P.5.5 杂质分析3.2.P.5.6 质量标准制定依据3.2.P.6 对照品3.2.P.7稳定性3.2.P.7.1 稳定性总结3.2.P.7.2上市后的稳定性研究方案及承诺3.2.P.7.3 稳定性数据二、申报资料正文及撰写要求3.2.P.1 剂型及产品组成（1）说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。（2） 如附带专用
3、溶剂，参照以上表格方式列出专用溶剂的处方。（3） 说明产品所使用的包装材料及容器。3.2.P.2 产品开发提供相关的研究资料或文献资料来论证剂型、处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性，具体为：3.2.P.2.1 处方组成3.2.P.2.1.1 原料药参照化学药物制剂研究的技术指导原则，提供资料说明原料药和辅料的相容性，分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性（如晶型、溶解性、粒度分布等）。3.2.P.2.1.2 辅料说明辅料种类和用量选择的依据，分析辅料用量是否在常规用量范围内，是否适合所用的给药途径， 并结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制剂特性。3.2.P.
4、2.2 制剂研究3.2.P.2.2.1 处方开发过程参照化学药物制剂研究的技术指导原则，提供处方的研究开发过程和确定依据，包括文献信息（如对照药品的处方信息）、研究信息（包括处方设计，处方成分用量过量加入作用执行标准工艺中使用到并最终去除的溶剂筛选和优化、处方确定等研究内容）以及与对照药品的质量特性对比研究结果（需说明对照药品的来源、批次和有效期，自研样品批次，对比项目、采用方法），并重点说明在药品开发阶段中处方组成的主要变更、原因以及支持变化的验证研究。如生产中存在过量投料的问题，应说明并分析过量投料的必要性和合理性。3.2.P.2.2.2 制剂相关特性对与制剂性能相关的理化性质，如pH，离
5、子强度，溶出度，再分散性，复溶、粒径分布、聚合、多晶型、流变学等进行分析。提供自研产品与对照药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果，例如有关物质等。如为口服固体制剂，需提供详细的自研产品与对照药品在不同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果，推荐采用 f2 相似因子的比较方式。3.2.P.2.3 生产工艺的开发简述生产工艺的选择和优化过程，重点描述工艺研究的主要变更（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及相关的支持性验证研究。汇总研发过程中代表性批次（应包括但不限于临床研究批、中试放大批、生产现场检查批、 工艺验证批等） 的样品情况， 包括：批号、生产时间及地点、 批规模、用途（如用于稳定性试
6、验，用于生物等效性试验等）、分析结果（例如有关物质、溶出度以及其他主要质量指标） 。示例如下：批分析汇总批号生产日期生产地点规模收率样品用途样品质量含量杂质其它指标3.2.P.2.4 包装材料 /容器（1）包材类型、来源及相关证明文件：项目包装容器配件注2包材类型注1包材生产商包材注册证号包材注册证有效期包材质量标准编号注 1：关于包材类型，需写明结构材料、规格等。例如，五层共挤膜输液袋，规格为内层：改性乙烯/丙烯聚合物，第二层：聚乙烯，第三层：聚乙烯，第四层：乙烯甲基丙烯酸酯聚合物，第五层：多酯共聚物；聚丙烯输液瓶，规格为250ml；铝 塑 泡 罩 包 装 ， 组 成 为 ： 3.2.PVC
7、/ 铝 、 3.2.PVC/3.2.PE/3.2.PVDC/铝 、3.2.PVC/3.2.PVDC/铝；复合膜袋包装，组成为：聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯 /低密度聚乙烯复合膜袋。注 2：表中的配件一栏应包括所有使用的直接接触药品的包材配件。如：塑料输液容器用组合盖、塑料输液容器用接口等。提供包材的检验报告（可来自包材生产商或供应商）。（2）阐述包材的选择依据。（3）描述针对所选用包材进行的支持性研究。在常规制剂稳定性考察基础上，需考虑必要的相容性研究，特别是含有有机溶剂的液体制剂或半固体制剂。一方面可以根据迁移试验结果，考察包装材料中的成分（尤其是包材的添加剂成分）是否会渗出至药品中，引起
8、产品质量的变化；另一方面可以根据吸附试验结果， 考察是否会由于包材的吸附/渗出而导致药品浓度的改变、产生沉淀等，从而引起安全性担忧。3.2.P.2.5 相容性提供研究资料说明制剂和附带溶剂或者给药装置的相容性。3.2.P.3 生产3.2.P.3.1生产商生产商的名称（一定要写全称） 、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。3.2.P.3.2批处方以表格的方式列出生产规模产品的批处方组成，列明各成份执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明并论证合理性。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。成分用量过量加入执行标准工艺中使用到并最终去除的溶剂3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制（
9、1）工艺流程图：以单元操作为依据，提供完整、直观、简洁的工艺流程图，其中应涵盖工艺步骤，各物料的加入顺序，指出关键步骤以及进行中间体检测的环节。（2）工艺描述： 以注册批为代表 , 按单元操作过程描述工艺 （包括包装步骤），明确操作流程、工艺参数和范围。在描述各单元操作时，应结合不同剂型的特点关注各关键步骤与参数。如大输液品种的原辅料的预处理、直接接触药品的内包装材料等的清洗、灭菌、去热原等；原辅料的投料量（投料比），配液的方式、温度和时间，各环节溶液的pH 值范围；活性炭的处理、用量，吸附时浓度、温度、搅拌或混合方式、速度和时间；初滤及精滤的滤材种类和孔径、过滤方式、滤液的温度与流速；中间体
10、质控的检测项目及限度，药液允许的放置时间； 灌装时药液的流速，压塞的压力；灭菌温度、灭菌时间和目标F0 值。生产工艺表述的详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品。（3）主要的生产设备：如输液制剂生产中的灭菌柜型号、生产厂、关键技术参数；轧盖机类型、生产厂、关键技术参数；过滤滤器的种类和孔径；配液、灌装容器规格等。（4）拟定的大生产规模：例如对于口服制剂而言，大生产规模不得超过注册批生产规模的十倍。3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。提供研究结果支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。
11、列出中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。3.2.P.3.5 工艺验证和评价对无菌制剂和采用特殊工艺的制剂提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告，工艺必须在预定的参数范围内进行。工艺验证内容包括：批号；批量；设备的选择和评估； 工艺条件 /工艺参数及工艺参数的可接受范围；分析方法； 抽样方法及计划；工艺步骤的评估； 可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围等。研究中可采取挑战试验（参数接近可接受限度）验证工艺的可行性。其余制剂可提交上述资料，也可在申报时仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿，但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。验证方案
12、、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号，且应由合适人员（例如 QA、QC、质量及生产负责人等）签署。3.2.P.4 原辅料的控制提供原辅料的来源、相关证明文件以及执行标准。成分生产商批准文号执行标准工艺过程中溶剂的使用与去除如所用原辅料系在已上市原辅料基础上根据制剂给药途径的需要精制而得，例如精制为注射给药途径用，需提供精制工艺选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资料、精制产品的注射用内控标准及其起草依据。如制剂生产商对原料药、辅料制定了内控标准，应分别提供制剂生产商的内控标准以及原料药 /辅料生产商的质量标准。提供原料药、辅料生产商的检验报告以及制剂生产商对所用原料
13、药、辅料的检验报告。3.2.P.5 制剂的质量控制3.2.P.5.1质量标准质量标准见下表3.2.P.5-1 。表 3.2.P.5-1 质量标准检查项目方法（列明方法编号）放行标准限度货架期标准限度性状目测法白色薄膜衣片鉴别3.2.P.5.2 分析方法3.2.P.5.2.1 性状检测方法：目测法。具体操作：取本品，平铺于白纸上，通过目测对本品的性状进行考察。3.2.P.5.2.1 鉴别3.2.P.5.2.1.1 高效液相色谱法鉴别检测方法：在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液两主峰的保留时间应与对照品溶液中相应的两主峰的保留时间一致。3.2.P.5.2.1.1 紫外吸收光谱法鉴别检测方法：
14、采用二极管阵列检测器检测，在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液两主峰的紫外吸收光谱图应与对照品溶液相应的两主峰的紫外吸收光谱图一致。3.2.P.4.2.3 检查3.2.P.4.2.3.1 重量差异检测方法：重量差异检查法具体操作：取空称量瓶，精密称定重量；再取供试品20 片，置此称量瓶中，精密称定。两次称重值之差即为20片供试品的总重量， 除以 20， 得平均片重（m） 。从已称定总重量的20 片供试品中，依次用镊子取出1 片，分别精密称定重量，得各片重量。3.2. P.4.2.3.2 有关物质检测方法： HPLC 法检 测条 件 ： 高 效 液相 色 谱 仪 ： LC-10ATvp 泵
15、、SPD-10Avp紫 外 检测 器、SPD-M10Avp二极管阵列检测器、 LCsolution工作站色谱柱：氰基柱型号： ZORBAX SB-CN 250mm 4.6mm， 5m检测器： UV 检测器检测波长 240nm 柱温： 40流动相：流动相A：0.05mol/L 醋酸铵缓冲液（取醋酸铵3.9g，加水 1000ml 溶解，用冰醋酸调节pH 值至 4.0 0.05）-乙腈（ 75:25 ）流动相 B：0.05mol/L 醋酸铵缓冲液（取醋酸铵3.9g，加水 1000ml 溶解，用冰醋酸调节 pH 值至 5.0 0.05）-乙腈（ 50:50）溶剂：取流动相B适量，用氨水调 pH值至 7
16、.4流速： 1.0ml/min 进样体积： 20 l 梯度程序：时间流动相 A（%）流动相 B（%）0 100 0 5 100 0 45 0 100 50 0 100 51 100 0 60 100 0 运行时间： 60分钟系统适用性：分别取苯磺酸氨氯地平对照品10mg和阿托伐他汀钙对照品20mg置同一 100ml 量瓶中，加乙腈 -水（1:1 ）溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；取阿托伐他汀杂质B对照品 2mg,置 100ml 量瓶中，加乙腈 - 水（1:1）溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置 10ml 量瓶中，用对照品溶液稀释至刻度，作为系统适用性溶液，取20l 注入液相色谱仪，记录色谱图，阿托伐他汀与阿托伐他汀杂质 B峰的分离度应大于1.5 。具体试验操作： 取研细的细粉约 100mg ， 精密称定，置 10ml 量瓶中，加溶剂（取流动相 B适量，用氨水调 pH值至 7.4 ）5ml，超声 10 分钟，放冷至室温。加溶剂稀释至刻度，摇匀，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml 量瓶中，加溶剂稀释至刻度， 摇匀，再精密
