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1、1 使用於非小細胞肺癌的EGFR-TKI 過去現在與未來展望講員 : 陳育民摘 要肺癌是全世界癌症死因的第一位。約 70%的非小細胞肺癌在初次診斷時已是局部擴展期或發生遠端轉移，這類病患的傳統治療原則為化學藥物治療或化學藥物治療合併放射治療。在千禧年後，我們有了標靶治療。目前標靶治療使用於非小細胞肺癌治療的的藥品包括epidermal growth factor receptor - tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI ；上皮細胞生長因素接收器-酪胺酸酶抑制劑 )與抗血管增生劑(anti-angiogenesis) 。 目前可以使用的EGFR-TKI 包括有
2、 gefitinib（Iressa，艾瑞莎）與erlotinib（Tarceva，得舒緩）。 另外也有對抗EGFR 的單株抗體 cetuximab (erbitux)，在今年也有重要的數據發表。艾瑞莎與安慰劑比較的雙盲試驗顯示有吃艾瑞莎的病患中值生存期為 5.6 個月，而安慰劑是 5.1 個月。 但是就亞洲黃種人的病患而言，有吃艾瑞莎是中值生存期9.5 個月，而安慰劑是 5.5 個月。 得舒緩與安慰劑比較的雙盲試驗顯示有吃得舒緩的病患中值生存期為6.7 個月，安慰劑是 4.7 個月，而且亞洲黃種人的病患吃得舒緩的中值生存期超過一年。臨床上對 EGFR-TKI 較有效的特點為女性、腺癌、不2 吸
3、菸、亞洲黃種人。EGFR 的 kinase domain exon 18-21有突變的病患對 EGFR-TKI 的反應較好，有反應的機率約60%到 85%。 EGFR有較高的表現或放大者(overexpression或 amplification)，有效的機率也比較高。而有T790M 突變， k-ras 突變，MET 活化或 IGF-1R 活化的癌細胞對EGFR-TKI 有效的機率極低。目前有很多前瞻性研究開始使用艾瑞莎或得舒緩於未曾接受化療的特定非小細胞肺癌病患。在第一代的標靶治療藥品(如 EGFR-TKI)成功的使用於非小細胞肺癌治療以後 ，學者與藥廠又致力於研發第二代的標靶治療藥品。 這
4、些新藥品可以作用在二處或更多的靶上面，故而稱為多標靶治療 。 總結： 針對 EGFR 的標靶治療是治療非小細胞肺癌當今與未來的趨勢。目前主要在找那些人比較合適使用，那些期別適合使用，如何與現有治療互相配合 ，與到底須用多久 ? 新一代的多標靶治療也提供我們更多的標靶治療可以選擇的項目。3 內 文肺癌是全世界癌症死因的第一位。1 肺癌以非小細胞肺癌為大宗，占約 85-87%的所有肺癌病例。約70%的非小細胞肺癌在初次診斷時已是局部擴展期或發生遠端轉移，這類病患的傳統治療原則為化學藥物治療 （有惡性肋膜或心包膜積液的第三期或第四期病患）或化學藥物治療合併放射治療(無法手術切除的第三期病患)。2 但
5、是，在千禧年後，我們有了更多的選擇。因為出現標靶治療的選項。標靶治療的概念在千禧年以前就有，主要是針對細胞表面的標記及各種訊息傳遞途徑之作用分子作為標靶的治療。分子標靶治療的產物，大多是以小分子化合物或是單株抗體的形式，來破壞或阻斷與癌細胞增生，分化，凋亡，轉移或是血管生成有關的信息傳導路徑。標靶治療使用於非小細胞肺癌的治療最成功的藥品就是epidermal growth factor receptor - tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI ；上皮細胞生長因素接收器-酪胺酸酶抑制劑)，其次是EGFR 的單株抗體。目前可以使用的EGFR-TKI包括有gefi
6、tinib（Iressa，艾瑞莎）與erlotinib（Tarceva，得舒緩）。3 有關 EGFR與 EGFR-TKI 基礎與臨床方面的文章亦可參考文獻3。 艾瑞莎是最早研發出來有效的EGFR-TKI 。 這兩種藥品在實驗室對不同癌細胞的試驗可發現對某些癌細胞的EGFR-TK 是有很強的抑制能力，但對其他非 EGFR的 TK 或其他 kinase的抑制能力則較差 ，須較高的濃度4 才有抑制作用 ，代表這二種藥物對EGFR-TKI 是同時具有很高的敏感度（sensitivity）與特異性（ specificity） 。 在動物試驗裡面發現，如果在老鼠皮下植入癌細胞一個月後，我們便可以用手觸摸確
7、定老鼠皮下已有長腫瘤，如果此時開始餵食老鼠艾瑞莎，老鼠的腫瘤會變小消失，但餵食艾瑞莎滿三個月後如果停止餵食艾瑞莎，則腫瘤會再度長出。學者接著利用老鼠腫瘤的模式進行單獨EGFR-TKI 治療，單獨化學藥品治療，或合併使用EGFR-TKI 與化學藥品治療，結果顯示合併使用 EGFR-TKI 與化學藥品治療組的治療效果最好，化學藥品治療組的效果其次，使用 EGFR-TKI 治療者再其次。 4 接著兩種藥品 (艾瑞莎,得舒緩 )，便開始第一期的臨床試驗。5-10 在第一期的臨床試驗裡，學者發現這二種 TKI 對非小細胞肺癌病患的治療似乎較為有效，而發生 dose limiting toxicity (
8、DLT；因某些特定較嚴重毒性而無法再增加藥量之情況 )之劑量在艾瑞莎約為1000 毫克，至於得舒緩則為200 毫克。二種藥的 DTL 主要是腹瀉，少數病患則為疲倦。在學者清楚二種藥的DLT 與最高忍受劑量後，艾瑞莎在第二期臨床試驗測試藥品對特定器官癌症是否有效(response rate) 及其副作用 (toxicity profiles)的試驗 所採取的策略是使用最佳生物劑量(optimal biological dose)，所以他們選擇第一期臨床試驗即可看到藥效的劑量再稍高一5 點的劑量 250毫克為使用劑量，另外再加另一組病患接受500毫克劑量，以檢視是否更加有效。IDELA-1 與 I
9、DEAL-2 便是基於這個想法而設計上的臨床試驗。11,12 IDEAL-1 主要在日本與歐洲進行的臨床試驗，病患人數210位。 IDEAL-1 的病患主要是曾經接受一線或二線化療失敗的病患，給予250 毫克或是500 毫克的艾瑞莎治療，對於有效的病患，症狀很快就改善，達到症狀改善的中值時間(median time)是 8 天，生活品質的改善也是很快。IDEAL-1 也發現日本人的效果比白種人好(反應率27.5% vs. 10.4%, p=0.0023)。IDEAL-2 主要是在北美洲進行，病患人數216位，是延攬經二線化療失敗(platinum 與 docetaxel) 後，又有症狀的病患給
10、予艾瑞莎每日250毫克或 500毫克的治療。這二個研究 (IDEAL-1, IDEAL-2) 的反應率各為 18.4%與 11.8%，500 毫克的效果與250毫克類似，而副作用較多。 經艾瑞莎治療症狀有改善的病患，存活的時間較症狀沒改善的為長。治療有效 (complete or partial response) 的病患存活的時間也較長。 艾瑞莎副作用以皮疹和腹瀉最常見，其他副作用則尚有皮膚龜裂、變乾脫屑、皮膚癢、指牙溝發炎、睫毛亂長或變長引起結膜炎、疲倦、噁心等。較少的有肝功能異常與間質性肺炎。在 IDEAL 進行的同時，學者也同時將艾瑞莎250毫克或 500毫克併入第一線化療gemcit
11、abine + cisplatin (INTACT-1) 或paclitaxel + carboplatin 6 (INTACT-2)。13,14 很可惜的是， INTACT-1 與 INTACT-2 的結果顯示合併 EGFR-TKI 與化療無法增加腫瘤的反應率(response rate) ，對無疾病惡化時間 (progression-free survival) 與存活 (overall survival)也沒有幫忙。由於 IDEAL-1 與 IDEAL-2 的結果比較於相似情況而不治療的病患 (historical control) 可 增 加 二至 三個月 壽命 (median sur
12、vival 7.6 months, 6.5 months, and 4 months, respectively, for 250 mg Iressa arm in IDEAL-1, IDEAL-2, and historical control) ，副作用少，針對某些人症狀改善明顯，所以美國食品藥物管理局(FDA)就讓它加速上市，但是要求再補二個臨床研究: (1)使用艾瑞莎 250毫克或安慰劑的雙盲試驗(2)使用艾瑞莎250 毫克或歐洲紫彬醇的治療(docetaxol)。 第一個補做的與安慰劑比較的雙盲試驗，總收集人數1692 名病患，但是有吃艾瑞莎的病患中值生存期才5.6 個月，而安慰劑是
13、5.1 個月，p=0.0871，是失敗的結果。 15 但是就東方黃種人的病患而言，有吃艾瑞莎是中值生存期9.5個月，而安慰劑是5.5個月，有明顯延長壽命。 所以，美國 FDA 又事後重新規定在美國只有原先吃艾瑞莎有效的病患才可以繼續使用 ，其他未加入臨床試驗的病患則不可以使用艾瑞莎。在亞洲則因艾瑞莎對黃種人是有效的，所以大部份的東亞國家均可以繼續使用艾瑞莎。雖然艾瑞莎對亞洲人有效，最有效的還是以不吸菸的病患為主。至於 FDA 要求補做的第 2 個臨床試驗，全7 球性的數據INTEREST 是比較愛瑞莎與歐洲紫衫醇的隨機試驗，總共在 24 個國家收集 1466 位病患。亞洲人只佔 22。 其結果
14、顯示艾瑞莎對生活品質的改善比歐洲紫衫醇好，而對症狀的改善則不相上下。 中值生存期在愛瑞莎是7.6 個月、歐洲紫衫醇是8 個月。 有EGFR gene copy 增加的病患，使用艾瑞莎或歐洲紫衫醇的中值生存期（8.4 個月vs. 7.5 個月）或一年存活率（ 32vs. 35）並沒有明顯的差異。 17 日本人也有做艾瑞莎 (病患人數 244)與歐洲紫彬醇(病患人數245)的比較，結果顯示艾瑞莎反應率明顯較好(22.5% vs. 12.8%, p=0.009)，生活品質較好(p=0.023)，副作用較少，到治療失敗的時間較長，到疾病惡化的時間(time to disease progression
15、) 則與歐洲紫彬醇一樣 (median 2 months)，但是存活時間反而比歐洲紫彬醇短(11.5個月 vs. 14 個月, p=0.33)。16 由於本試驗歐洲紫彬醇失敗後，又接受艾瑞莎或其他治療的人比艾瑞莎失敗後接受其他治療的人數比例多， overall survival 因此顯地不客觀。得舒緩採取的方式與艾瑞莎不一樣，它在第一期臨床試驗知道DLT 發生在每日200 毫克的劑量後，便使用傳統化學治療建議的方式：用比 200毫克低一級的劑量，也就是每日150毫克口服進行第二期臨床試驗。 18 病患人數 57 人，反應率 12.3%，中值存活時間 8.4個月，一年的存活率 40% 。 得舒緩
16、並非第二期臨床試驗做完就向FDA8 申請 indication，而是進入第三期隨機臨床試驗，與安慰劑比較，結果顯示得舒緩的反應率為9%，與艾瑞莎使用於白種人或是大部份白種人的效果類似。但是中值存活時間是6.7 個月，比安慰劑的 4.7個月增加 42.5%，一年的存活率也從21%增加到 31%。19 得舒緩因此第三期的隨機試驗拿到FDA 使用於第二線或第二線以後的非小細胞肺癌治療。在這個研究裡面，學者也發現女性、腺癌、不吸菸與亞洲人的效果較好，而且不吸菸也是有關存活的有意義的指標之一。與艾瑞莎相似地 ，在進行單獨得舒緩治療的第二線或第二線以後的隨機臨床試驗時 ，也已進行得舒緩合併使用化療比較單獨使用化療於第一線非小細胞肺癌的隨機臨床試驗(TRIBUTE，TALENT) 。20 結果與艾瑞莎的 INTACT-1 與 INTACT-2 一樣，令人失望，得舒緩無法加強第一線化療的藥效，也無法延長壽命。但是，針對不吸菸病患接受得舒緩合併 paclitaxel 與 carboplatin治療，其反應率(30% vs. 11%, p=
