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1、 米泊美生钠注射液综述米泊美生钠注射液综述美国食品药品管理局（FDA）1 月 29 日宣布批准注射用胆固醇药物Kynamro（米泊美生钠） ，该药物可以和其它降脂药物及饮食一起用于一种罕见的高胆固醇疾病纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)。1米泊美生钠的添加使用有助于降低低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)、载脂蛋白 B、总胆固醇（TC）以及非高密度脂蛋白胆固醇（非 HDL-C） 。2HoFH 是一种遗传病3，影响着百万分之的美国人，当身体不能将血液中一种被称为“坏”胆固醇的低密度脂蛋白胆固醇移除时，会引起血液中低密度脂蛋白胆固醇的水平异常升高。对于那些患有 HoFH 的患者，在 30 岁之前通
2、常会出现心脏病及死亡。4“孤儿药”用于预防、治疗、诊断罕见病的药品，由于罕见病患病人群少、市场需求少、研发成本高，很少有制药企业关注其治疗药物的研发，因此这些药被形象地称为“孤儿药” 。5目前我国对于“孤儿药”的研发仍处于一片空白，罕见病患者的治疗药物基本依赖国外进口，结果造成很多罕见病患者只能选择昂贵的进口药或者无药可用。6米泊美生钠以孤儿药资格批准，意味着该药物开发的目的是治疗不超过 20万人的 HoFH 患者。72012 年 12 月份，FDA 批准 Juxtapid 用于降低 HoFH 患者的低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、载脂蛋白 B 及非高密度脂蛋白胆固醇。8Kynamro 一周注射
3、一次，与其它降脂药物及饮食用于损坏最终能引起低密度脂蛋白胆固醇升高的脂质粒子产生9，FDA 药物评价和研究中心代谢和内分泌产品部的副主任 Eric Colman 医学博士说。本药可导致氨基转移酶升高。10在本药的临床试验中，34 名接受本药治疗纯合子型家族性高胆固醇血症(HoFH)的患者，有 4 名(12%)患者至少出现 1 次丙氨酸氨基转移酶(ALT)3 倍正常值上限(ULN)，而 17 名接受安慰剂的患者无（0%）人出现。未同时出现有临床意义的总胆红素、国际标准化比值(INR)或部分凝血活酶时间(PPT)升高。11本药还可增加肝脏脂肪，伴或不伴氨基转移酶升高。在本药治疗杂合子型家族性高胆固
4、醇血症(HeFH)和高脂血症的临床试验中，接受本药治疗 26 周后，由核磁共振成像(MRI)测定，肝脏脂肪平均绝对值由基线的 0%增加至 10%12。肝脏脂肪变性是肝病晚期(包括脂肪肝和肝硬化)的风险因素之一。13开始治疗前应检测 ALT、AST、碱性磷酸酶和总胆红素，之后建议定期检测ALT 和 AST14。治疗期间，如 ALT 或 AST3 倍 ULN，应暂停用药。如出现临床显著的肝毒性，应停药。根据 51 位 HoFH 患者参与的临床试验，对 Kynamro 的安全性和有效性进行了评估。在临床试验头 26 周，服药患者低密度脂蛋白胆固醇水平平均降低25%。同时 Kynamro 也有一项严重
5、肝毒性黑框警告，因为随着该药物的长期使用，可导致肝脏疾病的进展。15由于肝毒性风险，本药只能通过被称为 KYNAMRO REMS 计划的风险评估和减低计划(REMS)限制的计划获取。16下面分别阐述其用法及不良反应。1.副作用本药可导致氨基转移酶升高。在本药的临床试验中，34 名接受本药治疗纯合子型家族性高胆固醇血症(HoFH)的患者，有 4 名(12%)患者至少出现 1 次丙氨酸氨基转移酶(ALT)3 倍正常值上限(ULN)，而 17 名接受安慰剂的患者无（0%）人出现。未同时出现有临床意义的总胆红素、国际标准化比值(INR)或部分凝血活酶时间(PPT)升高。17本药还可增加肝脏脂肪，伴或不
6、伴氨基转移酶升高。在本药治疗杂合子型家族性高胆固醇血症(HeFH)和高脂血症的临床试验中，接受本药治疗 26 周后，由核磁共振成像(MRI)测定，肝脏脂肪平均绝对值由基线的 0%增加至 10%。肝脏脂肪变性是肝病晚期(包括脂肪肝和肝硬化)的风险因素之一。18由于肝毒性风险，本药只能通过被称为 KYNAMRO REMS 计划的风险评估和减低计划(REMS)限制的计划获取。2.适应症和用途.本药作为降脂药物和饮食疗法的辅助治疗，用于纯合子型家族性高胆固醇血症(HoFH)患者，以降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白 B(apo B)、总胆固醇(TC)和非高密度脂蛋白，胆固醇(non-HDL
7、-C)19。使用限制 尚未建立非 HoFH 高胆固醇血症患者使用本药的安全性和有效性。尚不确定本药对心血管病发病率和死亡率的影响。尚未建立采用 LDL 血浆置换分离法时合用本药的安全性和有效性，故不推荐采用 LDL 血浆置换分离法时合用本药。203.用法用量3.1 一般给药信息开始治疗前应检测 ALT、AST、碱性磷酸酶和总胆红素。本药的推荐剂量为一次 200mg，一周 1 次，皮下注射。本药仅用于皮下注射，禁止肌内或静脉注射。注射应于每周同一日进行，但如错过用药时间，应于下一剂量至少 3 日前注射。开始治疗后第 1 年，应至少每 3 个月检测血脂水平。用药 6 个月后 LDL-C 可降至最低
8、水平(基于临床试验稳定状态时间)，故用药 6 个月后应评估患者LDL-C 水平，确定 LDL-C 降低是否足够确定肝毒性的潜在风险。213.2 给药方法每小瓶或预填充注射器中含 200mg(即 1ml 溶液)米泊美生钠，仅供一次性使用。用药前，应将本药小瓶或填充注射器从 2-8冷藏环境中取出，并于用药前 30 分钟置于室温。用药前应目测检查，如溶液浑浊或含颗粒物，不得注射，并将产品退回药房。患者或护理人员的初次注射应在专业人士的指导和监督下进行。本药可于腹部、大腿、上臂外侧注射。不得于活动性皮肤病或损伤处注射，如晒伤、皮疹、炎症、皮肤感染、银屑病活动区域，也应避免在纹身或结疤部位注射。223.
9、3 氨基转移酶升高患者剂量调整对于接受本药治疗期间氨基转移酶升高的患者，剂量调整建议见表 1。 一周内复查以确定是否升高。23若确定，暂停用药并进行其他的肝脏相关试验(如碱性磷酸酶、总胆红素和 INR)，并调查升高的可能原因24。 如氨基转移酶降低至3 倍 ULN，可恢复给药，更频繁地监测肝脏相关检查。5x ULNALT 或AST5 倍 ULN 暂停用药，并进行其他的肝脏相关试验(如碱性磷酸酶、总胆红素和 INR)，并调查以确定可能的原因。建议基于 ULN 约为 30-40U/L25。转移酶升高并伴有肝损害的临床症状26(如恶心、呕吐、腹痛、发热、黄疸、嗜睡、流感样症状)、胆红素2 倍 ULN
10、 或活动性肝病，应停用本药并调查以确定可能的原因。 一次性使用小瓶内为澄清、无色或淡黄色溶液，1ml/瓶，200mg/ml。一次性使用预填充注射器内为澄清、无色或淡黄色溶液，1ml/支，200mg/ml。4 禁忌症中至重度肝损伤(Child-Pugh 分级为 B 级或 C 级)患者、活动性肝病(包括不能解释的持续性血清氨基转移酶升高)患者；对本药任一成分过敏者。5 警告和注意事项5.1 肝毒性风险本药可导致氨基转移酶升高和脂肪肝。27尚不明确本药相关的脂肪肝促进氨基转移酶升高的程度。但担心本药可导致脂肪肝，并可在数年内进展为肝硬化。临床研究数据支持本药用于 HoFH 的安全性和有效性，但根据试
11、验的规模和持续时间，不太可能检测到这些不良结果。 氨基转移酶升高本药可导致血清氨基转移酶(ALT 和/或 AST)升高。在本药的临床试验中，34 名接受本药治疗 HoFH的患者，有 4 名(12%)患者出现 ALT3 倍 ULN28，有 3 名(9%)患者出现 ALT5倍 ULN，而 17 名接受安慰剂的患者 0%人出现。开始本药治疗前，应检测肝功能(包括 ALT、AST、总胆红素、碱性磷酸酶)。本药禁用于中至重度肝损害、活动性肝病(包括不能解释的持续性血清氨基转移酶升高)患者。如肝功能相关试验的基线不正常，可考虑进行适当的诊断检查，基线异常的情况得到解释或缓解后，再开始用药。开始用药的第一年
12、，每月检测肝功能(至少包括 AST、ALT)。第一年后，至少每 3 个月检查一次。如出现持续或临床显著的升高，应停药。29如氨基转移酶升高并伴有肝损害的临床症状(如恶心、呕吐、腹痛、发热、黄疸、嗜睡、流感样症状)、胆红素2 倍 ULN 或活动性肝病，应停用本药并调查以确定可能的原因。30 肝脏脂肪变性。本药可增加肝脏脂肪(脂肪变性)，伴或不伴氨基转移酶升高。肝脏脂肪变性是肝病晚期(包括脂肪肝和肝硬化)的风险因素之一。尚不明确与本药治疗相关的肝脏脂肪变性的长期结果。在本药治疗 HeFH 和高脂血症的临床试验中，接受本药治疗 26 周后，由核磁共振成像(MRI)测定，肝脏脂肪平均绝对值由基线的 0
13、%增加至 10%。酒精可增加肝脏脂肪水平，并导致或使肝损伤恶化。建议接受本药治疗的患者，每日不应饮用超过一种酒精饮料。使用其他已知具有潜在肝毒性的药物(如异维 A 酸、胺碘酮、对乙酰氨基酚(超过一日 4g 或一周内服药3 日)、甲氨蝶呤、四环素和他莫昔芬)时，应慎用本药。31尚不明确本药与其他肝毒性药物合用的影响。可能需要更频繁地检测肝脏相关试验。尚未进行本药与其他降低 LDL 且增加肝脏脂肪的药物合用的研究32。因此，不建议合用。由于肝毒性风险，本药只能通过被称为KYNAMRO REMS 计划的风险评估和减低计划(REMS)限制的计划获取。根据KYNAMRO REMS，只有注册医师和药师能使
14、用本药。335.2 注射部位反应用药后有 84%患者出现注射部位反应的报道。局部注射部位反应包括以下一种或多种典型症状：红斑、注射部位疼痛、压痛、瘙痒、局部肿胀。在临床试验 3 期，有 5%患者因注射部位反应停药。为减轻注射部位反应的可能性，应遵从适当的皮下注射技巧。345.3 流感样症状用药后有 30%患者出现流感样症状的报道，流感样症状包括以下一种或多种症状：流感样疾病、发热、寒战、肌痛、关节痛、不适或疲乏。在临床试验3 期，流感样症状主要在注射后 2 日内出现，有 3%患者因流感样症状停药。345.4 肝毒性风险由于临床试验是在各种不同条件下进行的，观察到的不良反应发生率不能直接与其他临
15、床试验中的发生率相比较，可能也不能反应临床实践中观察到的发生率。经过对 4 项 3 期、随机、双盲、安慰剂对照试验结果的汇总分析，得到本药的安全性资料。35试验总计 390 名患者，其中 261 名患者接受每周皮下注射本药 200mg，129 名患者接受安慰剂，中位治疗持续时间为 25 周(年龄范围为 12-81 岁，47%为女性，84%为白人，10%为黑人，3%为亚洲人，3%为其他)36。在随后参与延长期开放性试验的 141 名参与者中，研究治疗的平均时间(包括暴露于本药的指数研究)为 19.8 月，中位治疗为 18.2 月37。患 HoFH 的 41 名参与者至少暴露于本药 6 个月，其中
16、 25 名至少暴露于本药 12 个月。3818%使用本药和 2%使用安慰剂的患者因不良反应停止治疗。使用本药治疗导致停药且发生率高于安慰剂组的 5 个最常见不良反应包括：注射部位反应(注射部位反应(5.0%)、ALT 升高(3.4%)、流感样症状(2.7%)、AST 升高(2.3%)和肝功能检测异常(1.5%)。39综上我们可得知米泊美生钠注射液作为 Genzyme 研发的一种合成的硫代磷酸寡核苷酸，被 FDA 批准用于治疗纯合子型家族性高胆固醇血症（homozygous familial hypercholesterolemia，HoFH） 。临床试验已证实其在辅助治疗高胆固醇血症、 降低 LDL-C 方面有快速确切、比较显著的临床疗效及较好的耐受性，并且安全性也得到了认可。米泊美生钠注射液为 HoFH 患者带来了希望，拥有较好的应用前景。参考文献：
