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1、CD4+T 淋巴细胞1CD4+辅助细胞分类 与鼠细胞相似，人类的 CD4+T 辅助细胞(TH)同样根据它们分泌的细胞因子和功能，可被分为 TH1和 TH2两个亚群。TH1类细胞分泌 IL-2、IFN- 和 TNF-，这些因子对强大的细胞免疫很重要；TH2类细胞分泌 IL4、IL-5、IL-6、IL-1O 和 IL-13，它们有利于增加抗体的产生。这两个亚群都具有效应记忆细胞的特征。aCD4+和 CD8+T 细胞亚群的划分是由它们细胞表面的分子决定的表型、生命周期、功能和针对抗原产生的细胞因子来定义的(可参见表114)。不同之处可以在最初的抗原表达、慢性感染或感染后治疗中发现。例如，中心(也称为
2、静息)和效应记忆细胞都是 CD45RO的，但 CCR7和 CD62L 的表达是不同的。Tem 阳性、Tem 阴性效应记忆细胞增殖能力有限但是可以快速发挥效应功能，特别是 IFN-r的产生(见表114)。它们通常会在非淋巴器官发现并准备清除感染部位的病原。一些研究人员认为 CD4+(2CR7一 CD45R()+CD57+细胞群是主要的效应记忆细胞(3394)。中心记忆细胞具有有限的效应功能，但同幼稚细胞一样表达 CCR7并产生 IL-2；它们可以迁移到淋巴组织，但再次遇到抗原时表现出强大的增殖能力和分化能力。静息细胞和活化的记忆细胞的区别在于两者表面活化的不同的细胞因子。CD28-CD57+可标
3、记终末效应细胞，它们缺少 IL-7R 但表达IL-12R。它们与 Tcm 细胞的显著区别在于是否分泌 IL-2；这群细胞大量增殖产生，同时不具有端粒酶活力和有限的增殖能力，但常分泌包含颗粒酶穿孔素等于细胞毒性效应相关的蛋白。T 细胞有一个连续变化的过程，细胞从记忆状态(中心记忆、效应记忆或静息记忆)经过活化状态再变为效应细胞。当效应细胞恢复到静息状态时形成记忆细胞，这时细胞不再经常增殖。当活化时它们表达 CD38并形成活化的效应细胞，与新来源的 T 效应细胞没什么区别。最后，终末效应细胞是 T 细胞分化的最后阶段，该类细胞不怎么增殖，具有细胞毒性活性和很短的生命周期。因存在亚群间的交叉，一些细
4、胞因子(如趋化因子和白细胞介素受体)在多种细胞群中都有表达，因此不可用来标记特定细胞。如 CD62I ，经常是在 TH2类细胞上表达，但也可以呈现在 THl 类细胞上，THl 细胞可结合CD62L-细胞(MRoederer，个人观点)。数据来源于参考文献134，768，1725，2192，2590，2718，3151，3152，3761，3788，3896和4624。表由 JZaunders 提供。b.T 辅助细胞一型和 T 辅助细胞二型是 CD4+记忆细胞的组成部分。通常来说，缺少 CCR7的是 T 效应记忆细胞，通常位于非淋巴结部位；表达 CCR7的是中心记忆细胞位于淋巴组织。大多数 TH
5、 细胞属于 THl 类细胞，可根据其胞内因子的表达 IL-2、IFN-r 或都表达来分类(见图111和说明)。TH2类 CD4+细胞产生 IL-4，大多数该类细胞分泌 IL-1O 通常被认为属于调节性 T 细胞。CDX,，树突状细胞。d当被激活时表达 CCR5(参考文献331)CD4+细胞 IL-12 受体的表达差异为区分 TH1(存在)和 TH2(缺少)两类细胞提供了一个可行的检测方法。因为 IL-4可以阻断该受体的表达，所以能诱导 TH2类细胞的发育。IFN- 和 IFN 一 可维持该受体的存在，并能恢复细胞对 IL-12的应答能力，这些是 TH1途径的一部分。值得一提的是，IL-12诱导
6、 NK 细胞分泌 IFN-，因此，这些细胞因子间的相互作用应被考虑到。TH 亚型来源于幼稚 CD4+T 细胞。这些幼稚细胞分泌 IL-2和表达CD45RA，CD45RA 是一种酪氨酸磷酸酯酶在 TCR 介导的信号系统中具有重要作用。CCR7同样在该类细胞上表达，作为一种趋化因子受体，具有介导细胞向次级淋巴组织迁移的功能。TH 细胞像是一群从一个可表达多种细胞因子，特别是 IL-2和 TNF- 的先驱细胞(或THO 细胞)分化达到终期的细胞。诸多因素，如抗原剂量、APC 类型，最重要的是细胞因子的环境决定了 T 辅助细胞不同反应类型的产生。这里值得关注的是，T 辅助细胞的分化需要经过一系列大量的
7、细胞生物学和分子生物学的改变，最终导致一个非常广谱的反应，但该过程不会改变已存在的 THl 或 TH2细胞。IL-12可诱导幼稚 T 细胞发育，同时下调 TH2类细胞因子的表达(如IL-4)。IL-12对 TH2发育的抑制可能是通过间接激发了 IFN- 的合成。正相反，IL-4和 IL-13可能还有其他细胞因子刺激 TH2类细胞的发育，其细胞产物 IL-4反过来下调 TH1类细胞因子的表达。这些研究结果显示，TH1类和 TH2类细胞分泌的细胞因子相互调节彼此的细胞。在另外的例子中，TH1类细胞的产物 IFN- 可以干扰TH2类细胞的产生，然而 TH2类细胞分泌的 IL-2或 IL-1O 又能干
8、扰TH1类细胞的产生和抑制其分泌的细胞因子的表达。IL-1O 的阻断效应可能是通过间接地抑制和通过巨噬细胞或树突状细胞来阻断了 IL-12的合成。在 HIV 感染已表现出症状的病人体内发现巨噬细胞合成的 IL-1增多而 IL-12减少，这些结果都支持 IL-4对类细胞的抑制效应。相近的细胞因子在体内可以有不同的细胞分泌产生，因此在谈及型和型反应时倾向于使用 TH1和 TH2类细胞反应的说法，特别是当特应性的细胞产生的细胞因子还没有确定的时候。特别值得提的是，使用 TH1和 TH2来划分 CD4+TH 细胞能提供一个很清晰的概念，而引人型和型细胞因子后会使概念有点复杂混乱。例如，在鼠的免疫体系中
9、，TH 1和 TH2类细胞均可以分泌 IL-1O，而在人体内只有 TH2类细胞分泌。另外，型和型细胞因子均可以促进免疫球蛋白的产生，但其产生的蛋白不同(例如，IgE 由型细胞因子刺激产生)。还有，一些1类细胞因子，如 IFN-、TNF- 和 IL-2可增加抗 HIV 的细胞免疫；但同样的细胞因子可能会增加 HIV-1的复制。同样，2类细胞因子如IL-4和 IL-1O 会下调 HIV 的表达，但同时抑制了 CD8+细胞的反应)。HIV 会抑制 IL-10的效果，而 IL-1O 恰好抑制 TNF- 的表达，TNF-会上调 HIV 的复制。正因为这些细胞因子的双重效果(上调或抑制CD8+细胞的反应，
10、上调或抑制 HIV 的复制)，它们的临床应用决定于它们在感染者中的占优势地效果。2CD4+辅助细胞的反应 在 CD4+细胞发生实质性的减少前的艾滋病感染早期，CD4+细胞的反应决定了临床上患者的疾病进程。在再次暴露于抗原(如破伤风和 A 型流感)，照射不同白细胞的 HLA(异常应答)和经植物血凝素(促进有丝分裂)刺激后，一个不良预期跟随着细胞增殖和 IL-2分泌的减少。大约三分之一的无症状者对三种刺激物都产生了应答，但无应答的个体疾病进程会快些。这种针对同种抗原的增殖能力下降的现象在 CD4+细胞的 CD45 RA+幼稚细胞和CD45 RO+成熟细胞中均有发现。根据以往对 HIV 感染者的研究
11、，有假说认为由 TH1和 TH2类细胞产生的细胞因子在 HIV 感染中起到免疫调节的功能，并且能影响到疾病进程，这与对其他感染因子的研究中所观察到的现象一致。这些发现提示，TH1类应答主要在健康的无症状的 HIV 感染者中存在，而 TH2类亚群的应答主要发生在出现艾滋病症状时期。这些在CD4+纯化细胞中得到的结果得到了胞内染色的验证，揭示了在疾病进程中存在着从型细胞因子向型因子转化的过程。数据显示型反应在个体中是保护性的，而疾病进程是与型反应相关联的。后者的反应可能抑制了工型反应细胞因子的分泌，于是减低了CD8+细胞的抗病毒效应。近期，这种观点虽然不在流行，但还是提供了激发不同细胞因子表达已达
12、到免疫保护的方向。在许多不同的细胞群特别是抗原提呈细胞中，存在着一个 IFN- 诱导的色氨酸降解酶吲哚胺2，3-二加氧酶(IDO)。IDO 可以通过降解微环境中的色氨酸降低 T 细胞的功能和变异性。这样，某些产生 IFN- 的 TH1类细胞因缺少色氨酸而很容易死亡。其他影响 TH1类 CD4+记忆细胞的细胞因子是 IL-7。它可通过维持它们的变异性而不是它们的增殖能力来辅助形成和维持 CD4+记忆细胞，可诱导幼稚 CD4+细胞分泌 IFN-。另外，IL-7可增加 CD8+的存活率，IL-15对 CD8+的增殖是必需的。CD4+细胞的功能包括抗病毒功能是逐渐降低的，特别是在细胞增殖和细胞因子合成
13、的情况下。总之，TH1类细胞属于效应记忆细胞，可分为三个细胞胞亚群：分泌 IL-2的亚群，对机体的防御保护是最有效的；分泌 IFN- 的亚群，更分化为具有地增殖能力和抗原反应能力的效应细胞；有些亚群两种因子都分泌。CMV 特异性的 CD4+细胞的三群细胞在机体内是均匀分布的，同样的规律在 HIV 不进展者体内也有发现。然而在疾病进展者体内主要观察到 IFN- 分泌细胞，并被认为是终末细胞，它们具有非常短暂的生命周期和不是很有效的抗病毒反应。必然的分泌 IL-2和 IL-2IFN- 的 CD4+T 细胞很少在艾滋病人体内发现。在 CMV 感染个体和 HIV 长期存活者体内较 HIV 进展者存在高
14、几率的 IL-2和 IL-2IFN-)，细胞；在前者中存在着低滴度的病毒载量。高滴度的病毒载量，在高分化的一型反应中主要是分泌 IFN- 的 CD4+细胞。HIV 的感染可以造成 TH1类 CD4+细胞亚群的改变，低复制能力的分泌 IFN- 细胞增加(如终末细胞)，而具有良好增殖能力的分泌 IL-2的 HIV 特异性 CD4+细胞减少。CD57，一种属于 N-CAM 整联蛋白家族的跨膜糖蛋白，它的表达被有些研究人员用来标记分泌 IFN-并具有低增殖能力的细胞，分泌 IL-2的 CD4+细胞为 CD57-。于是，分泌 IL-2的 CD4+细胞表现为 CCR7+CD45 RO+CD57-，具有完整
15、的增殖能力，被认为属于中心记忆细胞。分泌 IFN- 细胞标记为CCR7-CD45 RA-CD57+具有低增殖能力，属于效应记忆细胞，随着病毒载量的增加而增加。然而，利用 CD57作为表面标记来区分不同的 CD4+细胞亚群还没有被广泛的接受。而是在 CD8+细胞中得到更多的应用。一些研究人员发现，CD4+TemCCR7-细胞是从暴露了 HIV 抗原后的幼稚细胞发育而来的。如上文所述，但抗原滴度低时，它们又可以恢复为 CCR7+的中心记忆细胞。如果此时病毒血症仍然很高，细胞会向更分化的效应记忆细胞发育(CD4+CCR7-CD45 RO+CD57+)，只分泌 IFN- 不分泌 IL-2。那些病毒载量
16、低的个体可能既含有 CD4+记忆细胞，又含有分泌 IL-2的中心记忆细胞(CCR7+CD57-)。在大多数的 HIV 感染者体内，特异性的 CD4+T 细胞反应是很低的。这种发现反应了。HIV 对这些细胞的影响，再次活化的 CD4+细胞因其增殖可成为 HIV 感染对象。相关辅助受体(如 CXCR4在幼稚CD4+细胞和 CCR5在 CD4+记忆和效应细胞)的表达同样影响病毒的感染。由此，在急性感染的早期进行 HAART 治疗是必要的，HIV特异性的 CD4+细胞应该可以维持并可长期控制病毒。然而，目前的临床结果没有提供显著的证据，因为在治疗后有几个急性感染者进入了发病期。由此，一些研究人员质疑 HIV 特异性的 CD4+细胞反应的重要性。他们认为持续广泛的病毒血症反映了高的免疫反应，这才是决定疾病进程的最重要的因素。低病毒滴度与无症状状态相关联，这种情况下，CD4+T 辅助细胞反应才会被发现。是 T 细胞活性降低了 HIV的复制还是病毒血症的降低诱导了低强度的 T 细胞反应还不得而知
