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1、13 临床试验设计临床试验设计授课：中山医授课：中山医. .公卫学院公卫学院 骆福添骆福添 8733073087330730、 特点：特点：（1）伦理伦理：病人知情、同意、得益、退出自由：病人知情、同意、得益、退出自由（2）法规法规：资格：资格证书证书，设计，设计格式化格式化、实施、实施不走样不走样、资料、资料样式化样式化、统计、统计规范化规范化（3）数据数据：合格集合格集、意向集、意向集(+脱落脱落)、安全集、安全集(+脱落脱落+剔除剔除)（4）规范规范：统计学规范：统计学规范资料资料可信可信、基线、基线可比可比、临床、临床有效有效、使用、使用安全安全例例：某制药企业从植物中提取了一个新的分
2、子单体，品名：某制药企业从植物中提取了一个新的分子单体，品名“A 脂脂”，药理学，药理学研究证实了其降脂作用，主要能够降低低密度脂蛋白（研究证实了其降脂作用，主要能够降低低密度脂蛋白（LDL-C）水平，）水平，毒理学研究发现该药有轻微胃肠道不良反应，主要表现为腹胀和腹泻。毒理学研究发现该药有轻微胃肠道不良反应，主要表现为腹胀和腹泻。企业希望进行临床试验，把企业希望进行临床试验，把“A 脂脂”开发成能够上市的新药。开发成能够上市的新药。13.1 临床试验前的必要准备临床试验前的必要准备13.1.1 临床试验必须符合法规要求临床试验必须符合法规要求新药临床试验在开始前，必须得到药品监督管理部门的批
3、准，批准的标新药临床试验在开始前，必须得到药品监督管理部门的批准，批准的标志是获得志是获得“新药临床研究批件新药临床研究批件”。临床试验的组织实施，也必须符合相关。临床试验的组织实施，也必须符合相关的法规要求。的法规要求。表表 13-1 中国、美国、欧盟和日本的管理当局、中国、美国、欧盟和日本的管理当局、具体管理部门和主要相关法规具体管理部门和主要相关法规地区地区管理当局管理当局管理部门管理部门主要法规主要法规中国中国 国家食品药品国家食品药品监督管理局监督管理局国家食品药品监督管国家食品药品监督管理局注册司理局注册司中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法1984、 药品注册管理办法
4、药品注册管理办法2005“A 脂脂”如果在中国注册，其临床试验必须符合中国相关法规的要求，如如果在中国注册，其临床试验必须符合中国相关法规的要求，如中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法1984、 药品注册管理办法药品注册管理办法2005 等。等。13.1.2 临床试验需要符合相关指导原则要求临床试验需要符合相关指导原则要求药品药品临床试验管理规范临床试验管理规范 （Good Clinical Practice, GCP）是临床试验的重）是临床试验的重要指导原则。要指导原则。临床试验统计学指导原则临床试验统计学指导原则13.1.3 临床试验必须符合道德规范临床试验必须符合道德规范 伦
5、理委员会与知情同意书伦理委员会与知情同意书(informed consent)是保障受试者权益的主要措是保障受试者权益的主要措药物施，它们的实施要遵循赫尔辛基宣言。施，它们的实施要遵循赫尔辛基宣言。13.1.4 需要做哪些临床试验需要做哪些临床试验临床试验的分期临床试验的分期 前提：经过实验室和动物实验阶段，国食药监批件前提：经过实验室和动物实验阶段，国食药监批件I 期期：正常人；有效性、耐受性、剂量探索：正常人；有效性、耐受性、剂量探索（探索探索）期期：病人；临床有效性、安全性、剂量初步评价：病人；临床有效性、安全性、剂量初步评价（探索探索+评价评价）期期：很大样本、多中心；进一步临床观察评
6、价：很大样本、多中心；进一步临床观察评价（验证验证）期期：超大样本、多中心；药品上市后的监测，侧重不良反应：超大样本、多中心；药品上市后的监测，侧重不良反应（不良反应不良反应）13.1.5 在哪里进行临床试验在哪里进行临床试验药品注册管理办法药品注册管理办法要求，要求， “药物临床试验批准后，申请人应当从具有药物临床试验批准后，申请人应当从具有 药物临床试验资格的机构药物临床试验资格的机构中，选择承担药物临床试验的机构中，选择承担药物临床试验的机构”。 13.2 药物药物 I 期临床试验期临床试验 人体耐受性试验人体耐受性试验：根据动物试验的有效量、耐受量和中毒量，估算出符：根据动物试验的有效
7、量、耐受量和中毒量，估算出符合安全要求的最小剂量及最大剂量，为合安全要求的最小剂量及最大剂量，为期临床研究推荐合适的剂量。期临床研究推荐合适的剂量。 人体药物代谢动力学试验人体药物代谢动力学试验：根据人体耐受性试验确定的三个剂量，在人：根据人体耐受性试验确定的三个剂量，在人体体(主要是健康志愿者主要是健康志愿者)测定血中药物浓度的历时性变化，进行药物代谢测定血中药物浓度的历时性变化，进行药物代谢动力学分析，计算有关参数。了解新药的吸收、分布、消除的特点，为动力学分析，计算有关参数。了解新药的吸收、分布、消除的特点，为期临床研究提供合适的给药方案。期临床研究提供合适的给药方案。13.3 药物药物
8、期临床试验期临床试验II 期临床试验是治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适期临床试验是治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为应症患者的治疗作用和安全性，也包括为 III 期临床试验研究设计和给药期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。剂量方案的确定提供依据。13.3.1 临床试验设计的基本类型临床试验设计的基本类型（1）随机平行对照设计）随机平行对照设计：两组例数相等：两组例数相等（2）交叉设计）交叉设计分析交叉设计资料时需检测延滞效应，即每个试验阶段的处理对后一阶分析交叉设计资料时需检测延滞效应，即每个试验阶段的处理对后一
9、阶段的延滞作用。每个试验阶段后需安排足够长的段的延滞作用。每个试验阶段后需安排足够长的洗脱期洗脱期，以消除该阶段，以消除该阶段对后一试验阶段处理的延滞效应。对后一试验阶段处理的延滞效应。（3）析因设计）析因设计在临床试验中，在临床试验中，评价联合用药评价联合用药的效应时，可考虑采用析因设计。的效应时，可考虑采用析因设计。（4）成组序贯设计）成组序贯设计其优点是当处理间确实存在差异时，可较早地得到结论，从而其优点是当处理间确实存在差异时，可较早地得到结论，从而缩短缩短试验试验周期，既符合伦理要求，也降低试验成本。周期，既符合伦理要求，也降低试验成本。13.3.2 临床试验设计的基本原则临床试验设
10、计的基本原则（1）对照）对照：公认公认有效的对照药，并且是进入有效的对照药，并且是进入国国家家标标准的药物准的药物（2）随机）随机：临床试验临床试验统计专业人员统计专业人员编写编写程序程序制订随机表制订随机表（可重复性可重复性）随机顺序随机顺序 药物编号与入组顺序号一致药物编号与入组顺序号一致（上报入组时间上报入组时间）（3）重复）重复：我国：我国药品注册管理办法药品注册管理办法要求要求期临床试验治疗组不得少期临床试验治疗组不得少于于 100 例，考虑临床例，考虑临床 20%脱落率，每组确定为脱落率，每组确定为 120 例。例。（4）均衡）均衡：试验数据必须作两组均衡性检验：试验数据必须作两组
11、均衡性检验（5）盲法盲法：单盲单盲法法（病人盲）（病人盲）、双盲双盲法法（病人和医生都盲）（病人和医生都盲）。不设盲的。不设盲的试验称为试验称为开放试验开放试验(open-label)13.3.3 多中心临床试验多中心临床试验 多中心试验必须在统一组织领导下，按一个共同制定的研究方案开展临多中心试验必须在统一组织领导下，按一个共同制定的研究方案开展临床试验。多中心试验要求各中心研究人员明确研究目的，采用相同的试床试验。多中心试验要求各中心研究人员明确研究目的，采用相同的试验方法，试验前人员应验方法，试验前人员应统一培训统一培训，试验过程要进行质量监控。，试验过程要进行质量监控。13.3.4 盲
12、法和双盲临床试验的操作步骤盲法和双盲临床试验的操作步骤双盲试验需要申办者、研究者、生物统计学专业人员、药品监督管理的双盲试验需要申办者、研究者、生物统计学专业人员、药品监督管理的行政人员制定严格的操作规范。双盲临床试验通常按照以下步骤操作：行政人员制定严格的操作规范。双盲临床试验通常按照以下步骤操作：（1）药物编号（随机表）药物编号（随机表） 要有要有可重复性可重复性（核查）（核查）（2）药物准备）药物准备（3）标签与药盒准备）标签与药盒准备（4）应急信件的准备）应急信件的准备（5）按处理编码对药物进行包装和编号（）按处理编码对药物进行包装和编号（两人分装、交叉核对两人分装、交叉核对）（6）处
13、理编码和药品分装的编盲记录）处理编码和药品分装的编盲记录（7）包装后药盒的分发（）包装后药盒的分发（专人管理专人管理）（8）盲底的保存（）盲底的保存（申办单位保存盲底申办单位保存盲底）（9）应急信件与紧急揭盲（）应急信件与紧急揭盲（出现严重不良事件时出现严重不良事件时）（10）盲态审核与揭盲规定）盲态审核与揭盲规定 盲态审核盲态审核是指最后一个病历报告表输入数据库以后，直到第一次揭盲之是指最后一个病历报告表输入数据库以后，直到第一次揭盲之前，对数据库数据进行的前，对数据库数据进行的核对和评价核对和评价。 当所有病例报告表经当所有病例报告表经双份输入双份输入并核对无误后，由数据管理员写出数据库并
14、核对无误后，由数据管理员写出数据库检查报告。检查报告。 在在盲态审核会议盲态审核会议上，由主要研究者、申办者、监察员、数据管理员和生上，由主要研究者、申办者、监察员、数据管理员和生物统计专业人员对受试者签署知情同意书、试验过程盲态保持情况和试物统计专业人员对受试者签署知情同意书、试验过程盲态保持情况和试验过程的紧急揭盲情况等做出审核，对数据库检查报告中提出的问题做验过程的紧急揭盲情况等做出审核，对数据库检查报告中提出的问题做出决议，并写出盲态审核报告。数据库同时将被出决议，并写出盲态审核报告。数据库同时将被锁定锁定。 数据库锁定后由保存盲底的工作人员进行第一次数据库锁定后由保存盲底的工作人员进
15、行第一次揭盲揭盲。13.3.5 临床试验方案临床试验方案1)首页（除题目外，其他略）首页（除题目外，其他略）2)试验目的试验目的3)试验设计试验设计总体设计：采用随机、双盲、多中心、平行对照临床试验设计方法。总体设计：采用随机、双盲、多中心、平行对照临床试验设计方法。样本含量：三组各样本含量：三组各 100 例；考虑不超例；考虑不超 20%退出率，总病例确定为退出率，总病例确定为 360 例。例。随机分组：采用分层分段随机化方法。随机分组：采用分层分段随机化方法。设盲方法：依据随机编码表，双盲试验的设盲工作由临床研究负责单位、设盲方法：依据随机编码表，双盲试验的设盲工作由临床研究负责单位、申办
16、者和统计人员共同完成，采用两级设盲法。申办者和统计人员共同完成，采用两级设盲法。揭盲规定：病例收集结束，建立数据库并锁定数据后进行两级揭盲，先明揭盲规定：病例收集结束，建立数据库并锁定数据后进行两级揭盲，先明确各编号对应组代号进行统计分析。确各编号对应组代号进行统计分析。4)受试者的选择和退出受试者的选择和退出诊断标准（可省）诊断标准（可省） 、入选标准、排除标准、入选标准、排除标准Luo Nov-08：适应适应症：病种、病情、病程症：病种、病情、病程 （大范围）（大范围）纳入纳入标准：同质性，反映平均效应标准：同质性，反映平均效应 （年龄、志愿、总分年龄、志愿、总分）排除排除标准：禁忌症，保证
