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1、危重病人感染与抗菌药物治疗危重病人感染与抗菌药物治疗中国人民解放军急救医学中心 第二军医大学长征医院急救科俞康龙ICU发展到今天，以机械通气为代表的各种生命支持手段日臻完善，但是就在危重病人的生存期大大延长的同时，感染却成了降低死亡率的瓶颈。感染和脓毒症不仅是多器官功能不全综合症(MODS)的主要原因，而且还是危重病人后期死亡的主要的直接原因，也是决定长期机械通气患者预后的重要因素。因此，预防和控制感染已成为机械通气管理中的重要内容。迄今为止，抗菌药物仍然是治疗感染症的主要手段之一，而合理的抗菌药物治疗的前提是了解危重病人感染的特点和抗菌药物的作用。第一节第一节 危重病人感染的特点危重病人感染
2、的特点一、流行病学一、流行病学发病率在住内、外兼有的综合性ICU的危重病人中，感染患者约占3040，其中原发病为感染性疾病者约1520，医院内获得性感染发生率为2030。在实施人工气道或机械通气的危重病人中，医院内获得性肺炎的发病率显著升高，有报道其发病率高达25.7，据我们观察，机械通气患者下呼吸道感染发生率可达50以上。传染源就交叉感染而言，传染性患者、病人和工作人员中的带菌者及贮存于宿主机体以外的病原微生物是ICU内感染的三大传染源，但是，宿主体内微生态失衡导致菌群失调、定位转移和自身感染可能较交叉感染更为常见，因此，危重病患者自身可能就是传染源。传播途径大体上分空气传播和接触传播两大途
3、径，空气传播一般不占重要地位，而通过护士或医生的手的接触传播极为重要。危重病人常用的通气机、雾化吸入器、透析器、各种导管等现代诊疗器材，也明显地增加了感染传播的机会。研究表明，接受人工气道和通气机治疗的患者医院内肺炎发病率是其他患者的721倍。易感人群ICU是危重病患者最集中、运用现代诊疗技术最广泛的场所，也是易感人群最多的地方，这是ICU内感染率高的主要原因。易感因素严重创伤或大手术、侵入性诊疗措施、激素和免疫抑制剂治疗、广泛使用广谱抗生素等，使危重病患者成为抵抗力低下的易感宿主。机体抵抗力低下不单指特异性的和非特异性的体液和细胞免疫，而是指包括生理屏障、生理反射和正常菌群等防御机制在内的全
4、面的防御体系。危重病本身及其治疗措施常可破坏这种防御体系，导致病原微生物侵入而感染，呼吸系、胃肠道、泌尿系和皮肤是最常见的四个途径。呼吸系：正常有两道防线，第一道是包括鼻腔空气净化、湿化和调温系统，呼吸道粘膜的粘液- 纤毛运载系统与咳嗽及吞咽反射结合构成的呼吸道廓清机制，以及会厌和声门协调构成的呼吸道机械屏障，第二道是呼吸道局部的细胞和体液免疫系统。两道防线正常情况下能使下呼吸道保持无菌状态。下列因素能损伤呼吸道防御系统，增加易感性：(1)麻醉、镇静剂治疗、饮酒、吸烟等抑制纤毛活动，损害纤毛-粘液毯的廓清能力；(2)昏迷、咳嗽和吞咽反射不全，导致误吸；(3)气管插管、气管内吸引、支气管镜检查等
5、，导致内源性和外源性的微生物污染下呼吸道，后者尤为危险；(4)气管切开和气管内插管，使上呼吸道的防御功能丧失，湿化不足又可进一步损害粘液-纤毛运载系统；(5)慢性肺疾患；(6)长期吸烟者；上呼吸道正常菌群的改变，这多与抗菌药物、医院环境、住院时间、留置胃管等有关。胃肠道：有三道防线，一是胃肠道的蠕动和胃液化学屏障作用，二是粘膜的分泌性免疫系统和粘膜下、肠系膜淋巴组织中的细胞和体液免疫系统，三是肠道内正常菌群所具有的定植抗力(colonization resistance)。增加胃肠道易感性的因素有：(1)胃液缺乏，胃酸下降；(2)肠麻痹，肠梗阻；(3)胃肠道缺血，胃肠粘膜屏障受损；(4)肠道菌
6、群改变，生物屏障破坏；(5)管饲，肠道器械性检查。泌尿系：防御体系有赖于三种机制，一是尿道平时关闭、输尿管定向蠕动、膀胱尿液不能返流，二是尿道粘膜IgA介导的表面免疫，三是膀胱的排空能力，因为尿液是良好的细菌培养基，残余尿与菌尿症关系密切。增加尿路感染的因素有：(1)留置导尿；(2)尿潴留，有病理和心理方面的原因，后者如不习惯床上排尿；(3)摄入液体减少，在住院病人中有时也有心理方面的原因，如担心饮水会增加排尿的麻烦；(4)导尿术和膀胱镜检查；(5)肠道菌群的改变，使尿路特异性免疫暂时失去。皮肤：有两道防线，一是机械屏障作用和由皮脂腺、汗腺分泌物中的抑菌物质构成的化学屏障，二是皮下局部细胞和体
7、液免疫。增加皮肤易感性的因素有：(1)磨擦和潮湿；(2)皮肤长期受压和褥疮；(3)手术切口和创伤伤口；(4)穿刺、注射和静脉输液，深静脉穿刺和置管时感染危险性更高。二、病原微生物及其变迁二、病原微生物及其变迁危重病人感染的病原菌多是毒力较低的条件致病菌，但是导致感染播散或流行的往往是其中产生了毒力和耐药性的特殊的“医院菌株”。随着临床上抗菌药物使用情况的变化，病原微生物的种类和耐药性也发生了相应的变化，这些变化的特点和最新动向分别描述如下：病原微生物种类的变迁革兰氏阳性菌逐渐减少，但其中的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌感染近年又有回升，特别是在骨科病人和静脉导管感染中。革兰氏阴性杆菌比例上升，成
8、为目前主要病原菌，其中以假单胞菌属（特别是绿脓杆菌）、不动杆菌属（如醋酸钙不动杆菌）和肠杆菌科各属（代表菌种有肺炎克雷白菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌、费劳地枸橼酸杆菌、粘质沙雷菌、普通变形杆菌、雷极普鲁菲登斯菌等）为最主要。真菌感染呈上升趋势，白色念珠菌、曲霉菌最常见。病毒、原虫（如卡氏肺孢子虫）与其他病原微生物感染越来越受到重视。某些特殊感染又成为新的问题，如出现了人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的流行，结核菌感染又重新抬头等新情况。病原微生物耐药性变迁细菌耐药率迅速上升，多重耐药菌增多。其中葡萄球菌及革兰阴性杆菌的耐药问题尤为突出，耐药谱极广的耐甲氧西林金葡菌(MRSA)和表皮葡萄球菌(MRS
9、E)在某些单位已经成为主要病原菌。对临床新近应用的抗菌药物耐药的菌株迅速出现。如亚胺培南，据上海长征医院急救科ICU 1994年的监测资料，5.4绿脓杆菌对其耐药，而黄单胞菌仅50对此药敏感。三、临床特点三、临床特点危重病人感染无疑也具有感染性疾病所共有的临床表现，包括一般症状和器官、系统定位症状，前者如寒战、发热、全身肌肉酸痛、意识改变、白细胞计数增加等，后者视感染部位不同而异。但是，由于感染发生在危重病人，感染的临床表现相对于患者生命体征的不稳定而显得不甚突出；再者，危重病人一般属于免疫受损宿主，免疫和炎症反应受抑制可显著改变感染的临床过程。因此，危重病人感染常表现出一些与普通人群感染不同
10、的临床特点。起病隐匿除原发性严重感染症外，多数危重病人的感染为其他疾病的并发症。前者起病缓急取决于感染症的性质。由于感染的临床表现和原发病引起的系统性炎症反应综合征(system inflammatory response syndrome, SIRS)很难区分，因此感染的起病多显得较为隐匿，早期较难认识。少数则急性起病，呈爆发性过程。发展迅速危重病人感染起病虽隐匿，但患者免疫低下，感染病灶难以彻底清除，病原微生物对抗菌药物多有耐受，因此，病情发展迅速，较难控制，易发展成为脓毒症，从而导致或加重多器官功能不全综合征。症状多样发热最为常见，但程度和热型不一。寒战和大量出汗在血液系统感染患者中也较
11、常见。而头痛、乏力、纳差、肌肉酸痛、胸痛、尿痛等主观症状多不明显。局部表现不典型在继发感染的危重病人中，感染的器官、系统定位症状和体征一般不很明显。例如继发肺炎时可无胸痛，咳嗽、咯痰甚轻微，X线改变也不典型。又如免疫抑制患者合并肺结核时，胸部X线缺乏肺结核的典型表现，常仅有肺纹理增加或呈间质性肺炎的改变。再如继发下尿路感染时，尿路刺激症并不明显。但是我们也发现，少数临床表现却具有良好的诊断特异性。如在静脉置管病人中，弛张热或不规则高热强烈提示导管相关感染的存在；又如出现密集分布于胸腹部为主的全身腹侧皮肤的细小疱疹，与念珠菌败血症关系密切，皮疹的出现或消退与感染的发生或控制相关。与危重病本身难鉴
12、别各种原因所致的危重病可能有一共同的病理生理过程，这就是系统性炎症反应，而感染的本质正是微生物或寄生虫所致的炎症反应，两者的临床表现很相象或重叠，特别是败血症和系统性炎症反应综合征更难区分。此外，某些原发病本身表现与继发感染相似，如肺挫伤、ARDS与肺部感染，病毒性肺炎与非感染性间质性肺炎，等等。四、病原学诊断四、病原学诊断危重病人感染的临床表现常不典型，在可疑感染部位检出肯定的病原微生物成了确立诊断的重要手段。更重要的是，病原学诊断能指导抗感染药物治疗。ICU内感染的病原菌多为多重耐药的机会致病菌，因此要把注意力放在辨别致病菌和定植菌以及病原菌的药敏结果上。为此，除了提高临床微生物检验水平，
13、还需要正确采集标本和解释检验结果。标本采集优质标本是可靠的病原学诊断的前提，从劣质标本得出的检验结论只能误导诊断和治疗。所有用于细菌培养的标本均应尽可能无菌取材，用无菌器皿盛装，严格避免污染。标本力求新鲜，采集后尽快送检。作厌氧培养的标本须在隔氧条件下采集和送检。痰标本：关键是采到肺深部痰而不是唾液。经口咯痰虽无创、易得，但易受口腔和咽部常居菌群的污染，应取嗽口后深咳嗽或经刺激咳出的痰，提倡直接涂片镜检区分标本优劣，并弃用不合格的标本。不经咽喉部抽吸下呼吸道分泌物是理想的方法，如经纤支镜防污染标本毛刷(protected specimen brush, PSB)取标本。ICU 内人工气道普遍，
14、经气管插管或造口吸痰甚为方便，但应注意无菌操作，能加用防污染标本毛刷技术则更理想。尿标本：要求采用中段尿，尿道口局部清洁，射流接尿，容器灭菌。不为取标本而专行导尿。对已导尿者须取新鲜尿液，勿取集尿袋中的储尿。血标本：及早采取足量血标本作培养是败血症病原学诊断的关键，在投予抗菌药物前即应采血34次，间隔1h左右，每次采血1030ml。避免在抗菌药物血浓度较高时采血，避免污染。脓液标本：应采集深部脓液，怀疑厌氧感染时应同时作厌氧菌检验，直接涂片镜检阳性而普通培养阴性时有助于厌氧感染的诊断。药物敏感试验结果的表达及其含义药敏结果通常用最低抑菌浓度(MIC)或通过MIC与常用剂量时所能达到的血药浓度的
15、比较来表达，后者分敏感、中度敏感和耐药三个等级。根据美国National Committee of Clinical Laboratory Standard（NCCLS）的定义，药敏结果的临床意义为：敏感 是指普通剂量下抗菌药物达到的血药浓度超过MIC的5倍以上，用药物的常用量治疗有效。中度敏感 是指普通剂量下抗菌药物达到的血药浓度相当于或略高于MIC，仅在给予大于常用量的药物(限于毒性较小的药物)时才有效，或者对处于药物浓缩部位（如胆汁、尿液等）的感染才有效。所以，中度敏感的药物只能有条件地使用。耐药 是指抗菌药物一般可达到的全身浓度低于MIC，或者细菌能灭活抗菌药物。病原学检查结果的解释病
16、原学检查结果常可包括病原微生物的种类、数量、药敏情况等，但要对其结果作出准确的解释，必须对以下几方面的问题有清楚的认识：病原学结果不是诊断感染症的唯一依据，必须结合临床情况进行分析。标本的质量是检验准确的前提，标本取材不佳，检验结果几乎无意义。任何检验方法均有局限性，方法的局限性可导致假阴性的结果。如普通菌培养不能检出厌氧菌，血培养易受血中抗菌药物影响，特殊病原微生物需作特殊的检验等。抗菌药物的临床疗效除了与体外药敏试验有关，还与体内药物动力学有关。如果药敏结果为敏感而临床疗效不佳，应考虑：分离出的菌株并非真正的病原微生物病原微生物，而是体内的定植菌或外来污染菌，或者只是混合感染中的一种病原菌。抗菌药物不能进入感染部位，或者给药方法和剂量不当，感染部位并未达到足够的药物浓度。这种情况下，如果加作血清杀菌试验，甚至感染部位的体液杀菌试验，可能更有指导意义。药敏试验不准确。五、治疗五、治疗危重病人感染的治疗决不能仅仅依赖抗菌药物，而应该采用综合性措施。尽可能早期彻底清除
