脂肪因子与非酒精性脂肪肝

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1、脂肪因子与非酒精性脂肪肝脂肪因子与非酒精性脂肪肝垦疸查()7 年 4 月第 27 卷第 2 期 IntJDigDis,April25,2007,Vo1.27,No.2脂肪因子与非酒精性脂肪肝邵亮李南方?131?综述?摘要非酒精性脂肪性肝病的发病机制目前尚不十分清楚,脂代谢异常(尤其是 TG)与胰岛素抵抗(IR)可能是其病因的关键环节,瘦素,脂联素,抵抗素,肿瘤坏死因子等多种脂肪因子在非酒精性脂肪肝的形成,炎性改变及纤维化的过程中发挥了重要作用.关键词胰岛素抵抗;脂肪因子;非酒精性脂肪肝Adipocytokinesandnon-alcoholicfattyliverdiseaseSHAOLian

2、g,L1Nan一 ng.Firstaidcenter,XinJiangHeadquartersoftheArmedPoliceForceHospital,HypertensiveinstituteofXinJiangVegurautonomousregion,Urumuqi830001,ChinaAbstractThepathophysiologythatleadstoNAFIDisnotwellunderstood;inparticular,thefactorsthatleadtoprogressivehepatocellulardamageaftertriglycerideaccumula

3、tionarenotwellelucidated.Thearticlereviewstheadipocytokinessuchasleptin,adiponectin,resistinandtumournecrosisfactor-a(TNF-),haveallbeenimplicatedinthedevelopmentofhepaticinflammationandfibrosisinpatientswithNAFLD.KeywordsInsulinresistance;Adipocytokines;Non-alcoholicfattyliverdisease1986 年 Schaffner

4、 等相继提出非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的概念,认为其是一种肝组织病理学改变,与酒精性肝病相类似但无过量饮酒史的临床综合征.NAFLD 疾病谱包括单纯性脂肪肝,脂肪性肝炎,脂肪性肝硬化 3 种主要类型.目前认为脂代谢异常(尤其是 TG)与 IR 所引发的高游离脂肪酸(FFA),高胰岛素血症是 NAFLD 发病机制的中心环节.随着瘦素(1eptin),脂联素(adiponectin),抵抗素(resistin),肿瘤坏死因子 a(TNF)等多种脂肪因子的发现,脂肪组织作为重要的内分泌器官被重新认识.目前的研究表明,许多脂肪因子可作用于胰岛素介导的信号转导途径,通过不同的靶点影响肝脏的糖脂代谢

5、,参与脂肪肝形成.1 瘦素与 NAFLD瘦素由 146 个氨基酸组成,是肥胖基因(ob)的编码产物,位于人类染色体 7q32,由成熟脂肪细胞(特别是皮下脂肪)产生.女性血清瘦素浓度远高于男性,这可能与其性激素,脂肪分布部位有关 l2.人体缺乏瘦素或其受体发生变异均可导致摄食过度,脂肪代谢异常.瘦素可通过 IRS 一 1/IRS 一 2,PI 一K,丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)等胰岛素信号传导途径调节脂类代谢起作用.Kazuyuki 等研究IRS-2 大鼠一/一的动物模型,发现 IRS 一 2 的缺乏直接影响下丘脑的瘦素信号通路,削弱瘦素刺激的下丘脑信号转导和转录激活因子 3(STAT3)的磷

6、酸化,作者单位:830000 武警新疆总队医院急诊科通讯作者:邵亮,Email:xjshll976163.corn导致瘦素抵抗,同时瘦素抵抗的 IRS 一 2 一/一鼠肝中胆固醇调节元件结合蛋白一 1(SREBP 一 1)过度表达,SREBP 可激活胆固醇和脂肪酸合成途径中的多种基因转录因子,启动合成程序.SREBP 一 1 基因表达升高,引起下游基因表达增加,肝中甘油三酯含量增多,引起脂肪肝.瘦素可通过:(1)刺激脂肪组织内的巨噬细胞分泌 TNFa 及 IL 一 6,IL 一 12,并促进肝星状细胞分化及内脏脂肪积聚,从而促进单纯性脂肪肝向 NASH 和肝纤维化转变.(2)激活肝内星状细胞释

7、放转化生长因子(TGF),激活肝实质细胞增殖及 I 型胶原表达,同时抑制前者凋亡,激活的星状细胞又可分泌瘦素.(3)促进星状细胞产生去甲肾上腺素,并激活血管紧张素系统发挥致纤维化作用.故瘦素不仅能引起肝的脂肪变性,且可促进纤维的发生和发展,也有研究认为瘦素水平并非是肝纤维化的独立危险因素,瘦素可能通过其他发病机制导致肝纤维化发生 l5.2 脂联素与 NAFLD脂联素基因位于与糖尿病连锁的一个染色体位点(3q27),并且发现其基因多态性与胰岛素抵抗,糖尿病和肥胖相关,其受体在人类的脂肪组织,肝脏,心脏,胰岛均有分布.已知脂联素通过激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)途径影响糖脂代谢.Andreel

8、li 等对 AMPKa2 基因缺失的小鼠分别输注胰岛素,瘦素,脂联素,发现只有前者肝糖异生减少,而后两者均无变化,故推测脂联素通过此途径能抑制肝糖异生酶系活性.NAFLD 患者脂联素水平降低,且与肝组织脂肪变性程度呈负相关 j.?132?国际消化病杂志 2007 年 4 月第 27 卷第 2 期IntjDigDis,April25,oo!:Claudio 的研究结果证实 NAFLD 患者血浆脂联素与 HSL 活性呈显着负相关,而 NASH 患者 HOMAIR 和血清脂联素水平低,并与肝脏坏死性炎症程度相关,由此认为低脂联素血症将导致坏死性炎症型 NAFLD 发展,且发挥了独立于胰岛素抵抗的作用

9、口,这可能与脂联素作用于激素依赖的 HSL 基因上游的 SREBP 一 1C,调控 HSL 的表达,抑制脂肪脂解有关.Nakamuta 对 12 例经肝活检确诊为NAFLD 患者肝组织中乙酰 COA 羧化酶(ACC1/2),PPARY 和 HSL,肉碱脂酰转移酶 I(CTPa,J3 一氧化的限速酶)的基因进行 RTPCR 后,发现前三者的表达产物均增加,而后者表达产物下降,从而推测 PPARy 可能与肝内线粒体的 J3 一氧化及 TG 的脂解有关.2 型糖尿病患者应用 PPAR 一 7 激动剂治疗后,脂联素水平明显升高,表明脂联素的表达受PPAR 一 7 调控,也有研究认为脂联素本身可通过下调

10、 PPARymRNA 活性,增加脂肪细胞中 PPARy2的表达 lj,提示二者间存在信号反馈机制.动物实验证明脂联素表达缺失时,肌肉中脂肪酸转运蛋白1(FATP-1)mRNA 水平降低,IRS 一 1 介导的胰岛素信号转导减弱,从而导致严重的 IR;脂联素表达增加时,可促进脂肪酸氧化酶,解偶联蛋白 2(UCP 一 2)和解偶联蛋白 3(UCP 一 3)的表达而改善 IR 及 2 型糖尿病胰岛 J3 细胞脱颗粒现象,所以脂联素不仅可通过 AMPK 直接增强 HSL 活性,而且很可能通过与 PPARy 的联系参与肝内脂质代谢,从而兼有调节脂代谢和提高胰岛素敏感性的双重作用.3 抵抗素与 NAFLD

11、抵抗素最先在小鼠脂肪细胞发现,因具有直接对抗胰岛素介导的葡萄糖摄取作用而得名,它被认为是联系肥胖与糖尿病的一种激素.人抵抗素基因定位于 19pl3.3,内含子边界序列均高度保守.其 mRNA 含 476 个碱基,迄今仅发现 2 种人抵抗素亚型,它由 108 个氨基酸组成,来源于白色脂肪和单核细胞 l1.体外实验结果显示,抵抗素可抑制前体脂肪细胞系 3T3L1 向成熟脂肪细胞的分化,提示抵抗素是一种抑制脂肪组织形成的反馈信号.肝脏是抵抗素最重要的靶器官,动物实验表明抵抗素与肝脏的糖脂代谢,肥胖,IR 有关,但人类此作用尚存在争议,抵抗素基因启动子区域的基因多态性可部分解释这一现象.Pagano

12、等对一组活检确诊的 NAFLD 研究结果表明,经校正 BMI 后,NAFLD 组血浆抵抗素水平及皮下脂肪组织 tuRNA的表达较肥胖组和对照组高,且与肝脏炎性病变程度正相关,但与 IR(HOMAIR),BMI 无关.Baiai对 NAFLD 患者的 IR 进行评估并检测了抵抗素水平,结果发现抵抗素水平与肝内脂肪含量,肝内 IR呈正相关,而与外周组织的 IR 无关,这可解释为什么有些肥胖患者的抵抗素水平并不高的现象,抵抗素可能通过直接干扰肝脏的脂代谢途径,而在NAFLD 的病变过程中发挥了独立于 IR 以外的作用.抵抗素表达由 C/EBPa 和 PPARy 调节,部分经过 PI 一 3K 和 M

13、APK 通路 E173,抑制胰岛素引起的葡萄糖的摄取,从而使糖耐量减低.Palanivel 测定小鼠骨骼肌细胞在持续输注抵抗素(50nmol/L)下,基础水平和有葡萄糖刺激条件下细胞对”c 标记的 H 一 2 一脱氧葡萄糖的摄取,结果显示抵抗素可使胰岛素刺激条件下的葡萄糖摄取降低 509/6,糖原合成酶激酶 3(GSK3),IRS 一 1,Akt,Akt的表达产物减少,从而推测抵抗素可通过 IRS 一 1/Akt的途径与胰岛素建立联系,通过降低 GLUT4 的转运功能,影响糖的摄取.多数研究认为抵抗素是一种潜在的致炎因子,借助于不良的生活模式所导致的其他炎性因子 IL 一 6,TNFa 和某些

14、肝细胞因子的作用,参与 NAFLD 发病.4 肿瘤坏死因子一伍与脂肪肝肿瘤坏死因子一 a(TNFa)对肥胖的影响:TNFa 最早从巨噬细胞中分离出来,后来发现,多种细胞如单核细胞,中性粒细胞,自然杀伤细胞,肥大细胞及脂肪细胞等均可合成,分泌 TNFa.肝脏是TNFa 重要的靶器官,它是众多介导肝细胞损伤的脂源性炎症因子中最重要的物质之一,内脏脂肪组织中 TACE(TNFa 转换酶)水平增高,使体内TNFa 活性增强,TN 卜 a 能促进 IRS 一 1/IRS 一 2 的丝氨酸/苏氨酸位点磷酸化而抑制信号转导,降低葡萄糖转运体一 4(GLUT 一 4)的基因表达,降低脂蛋白脂酶的活性,下调 S

15、REBP 一 1 表达等许多途径干扰脂类和葡萄糖代谢酶系活性,引发 FFA 血症与高胰岛素血症而导致 NAFLD.TNFa 可激活,诱导 T,B细胞分化,增强单核细胞,杀伤 NK 细胞趋化并激活中性粒细胞,提高中性粒细胞的溶酶体酶活性及吞噬功能,同时也参与机体炎症反应和一系列病理过程.TNFa 引发的肝损伤是一多因素,多机制的复杂过程.其既能直接损伤肝细胞,与肝细胞膜上的受体结合,诱导肝细胞死亡,又能增加肝内活性氧(ROS)产生,通过诱生炎症介质激活中性粒细胞等产生间接毒性作用,加重肝细胞的炎症,损伤.另外,破坏 TNF 受体则能部分恢复胰岛素的敏感性和糖耐量.5 小结脂肪组织作为最大的内分泌

16、器官,通过其分泌的多种因子与中枢神经系统,肝脏,肌肉,胰脏,免国际消化病杂志 2007 年 4 月第 27 卷第 2 期IntJDigDis,April25,2007,Vo1.27,No.2疫组织等组织器官发生联系,共同维持肝脏的代谢平衡.脂肪因子可通过胰岛素的信号转导途径诱发 IR,最终导致 NAFLD 的发生,发展.然而,脂肪因子在 NAFLD 的形成中所起的作用仍未完全阐明,脂肪因子调节糖脂代谢酶系的确切机制,脂肪因子间的相互作用如何,脂肪因子如何通过胰岛素的信号转导途径以外而发挥作用等诸多问题,仍需进一步研究.12345678参考文献ChoudhuryJ,SanyalAJ.Insulinresistanceandthepathogenesisofnonalcoholicfattyliverdisease.ClinliverDis,2004,8:575594IkejimaK,TakeiY,HondaH,eta1.Leptinreceptormediatedsignalingregulateshepaticfi