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1、肝衰竭与肠屏障功能障碍关系的研究进展肝衰竭与肠屏障功能障碍关系的研究进展?48?ChineseHepatology,Jan.2012,Vo1.17,No.1肝衰竭与肠屏障功能障碍关系的研究进展连佳韩涛肝衰竭是指由多种因素引起的严重肝脏损害,导致肝脏本身合成,解毒,排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿,临床上出现以凝血机制障碍,黄疸,肝性脑病,腹水等为主要表现的一组症候群.肠屏障功能障碍引起肠源性内毒素血症在肝衰竭的发病中起着重要作用,是引起肝功能衰竭患者病情恶化和死亡的重要原因.因此,对肠屏障功能障碍的早期诊断并采取有效的防治措施显得极其重要.但是,由于肠道功能的复杂性及缺乏明确的功能监测
2、指标,对于肠屏障功能障碍的发生机制,诊治等问题尚缺乏一致意见.现将目前关于肝衰竭与肠屏障功能障碍之间关系的研究进展综述如下.一,肠屏障功能障碍肠道除了具有消化,吸收,蠕动的功能,还有免疫调节,激素分泌,黏膜屏障等功能.其中肠黏膜屏障功能是肠道的特定功能,是机体抵御细菌及毒素侵袭的天然屏障,在维护机体内环境的稳定方面起重要作用.其构成包括机械屏障(肠黏膜上皮细胞的完整性及上皮细胞间的紧密连接),免疫屏障(分泌型免疫球蛋白 A 和上皮内淋巴细胞),化学屏障(消化道分泌的胃酸,胆汁,粘多糖和蛋白分解酶)及生物屏障(肠道菌群间的相互抑制).此外,肠道的推进式蠕动可以防止肠腔内容物的淤滞和细菌的过度增殖
3、,肠道毛细血管内皮和血流对肠黏膜屏障功能也有着重要影响.对于肠道功能障碍的界定,不仅包括单纯的肠道消化,吸收,营养方面的不足,还应包括肠屏障功能障碍方面的重要性,即各种原因引起的肠黏膜损伤,肠通透性增加,肠道微生态系统失衡,导致内毒素产生增多,细菌和(或)内毒素移位,形成肠源性内毒素血症,并可诱发和(或)加重全身炎性介质反应和多器官功能障碍_1.各种致肝损伤因素通过各自的特异性发病机制所造成的肝损伤,称之为“原发性肝损伤“;在肝病发展过程中,由于肠屏障功能障碍引起内毒素吸收增加及肝脏对内毒素解毒减少,导致内毒素在体内蓄积,引起肠源性内毒素血症,内毒素及其激活的枯否细胞等释放的细胞因子进一步加重
4、肝脏损伤,导致“继发性肝损伤“,形成恶性循环.因此,阻止其恶性循环是临基金项目:国家重点基础研究发展规划(973 计划)基金资助项目,编号(2007CB512801);“十一五“国家科技重大专项,编号(2008ZX10002005);天津市卫生局重点攻关资助项目,编号(07KG9).作者单位:300170 天津市第三中心医院肝内科,天津市肝胆疾病研究所,天津市人工细胞重点实验室通信作者:连佳,Email:lj.wmz163.corn?综述?床上治疗肝衰竭患者的关键措施之一.二,肠屏障功能障碍发病机制(-)急性肝衰竭急性肝衰竭起病急,组织病理学表现为肝细胞坏死面积肝实质的 2/3;或亚大块坏死,
5、或桥接坏死,伴存活肝细胞严重变性,肝窦网状支架不塌陷或非完全性塌陷.其出现肠屏障功能障碍的机制可能包括如下几方面:(1)由于肝细胞广泛坏死,枯否细胞功能受损(可以释放肿瘤坏死因子一,白细胞介素 18 等多种炎症介质),血清补体缺陷,白细胞黏附功能明显降低,导致肝脏清除内毒素的功能下降.(2)急性肝衰竭患者存在明显的胃肠激素紊乱(胃动素,瘦素,胆囊收缩素等),消化间期移行性运动复合波的周期延长,MMC相明显缩短,均可能导致胃肠动力减弱,胃肠排空功能受损,小肠清除功能减退,消化吸收能力下降,进而出现严重消化道症状,导致肠道微生态失衡,肠黏膜屏障功能损害.(3)反应性氧化物的产生增加,可以氧化细胞及
6、细胞器的生物膜,形成脂质过氧化物,是肝损伤进展及致敏的重要机制.(4)急性肝衰竭常伴有营养不良,肠道营养不良时分泌性免疫球蛋白 A 的减少,有利于细菌,毒素侵入体内.另外,由于胆汁分泌不足,低蛋白血症和肠壁水肿等原因,亦促进肠屏障功能障碍的发生.(二)慢性肝衰竭对于肠屏障功能障碍的机制,急性肝衰竭患者主要集中于肝脏急性大面积坏死和相伴存的免疫应激引起的肠道功能障碍,而慢性肝衰竭患者除了具有上述特征外,还应注意,其是在肝硬化基础上存在的门静脉高压等慢性肝功能失代偿.主要包括:(1)门静脉高压时,肠壁黏膜层及黏膜下层血液回流受阻,血管扩张被动性淤血,黏膜层及黏膜下层血供相对不足,一方面导致细胞间隙
7、增宽,黏膜肌层增厚,水肿,绒毛隐窝比下降引起肠道通透性增加_3.另一方面,肠黏膜充血可损伤肠黏膜静脉内吞噬细胞的滚动黏附与移行,局部免疫功能受损是引起肠道菌群,内毒素易位的另一个重要因素.(2)肠道低动力状态及胆汁分泌减少至肠道细菌过度生长;(3)肝硬化时肝脏合成能力下降,补体生成不足,补体介导的免疫调理作用减弱,由于门一体分流及肝枯否细胞吞噬活性受损,网状内皮系统活性下降,或经腹腔淋巴系统由胸导管进人体循环,其结果是不能有效清除门静脉和体循环中的细菌及其代谢产物如内毒素等,从而导致肝硬化患者肠道微生态失衡_5,肠道定植抗力下降,肠道屏障功能障碍,导致肠道菌群易位,诱发肠源性内毒素血症.三,肠
8、源性内毒素血症对机体的损伤机制内毒素是磷脂一多糖一蛋白质复合物,主要成份为脂多糖肝脏 2012 年 1 月第 17 卷第 1 期(Lipopoly-saccharide,LPS),是革兰阴性菌细胞壁的最外层成分,覆盖在细胞壁的粘肽上.内毒素对机体的损害机制很复杂,主要包括:(1)内毒素可致肝细胞缺血,缺氧,直接损害肝细胞,诱导肝细胞凋亡;(2)内毒素可以损伤肠黏膜上皮细胞线粒体和溶酶体,导致上皮细胞自溶;内毒素也可以引起肠微血管收缩,使肠黏膜血流量减少,肠组织缺血,缺氧;丝氨酸蛋白酶具有损伤肠粘膜屏障完整性的作用,而内毒素亦可增加丝氨酸蛋白酶的活性,促使肠黏膜通透性增加及细菌易位,肠黏膜的屏障
9、功能下降,内毒素吸收增多加重肠源性内毒素血症6.(3)LPS 进入宿主血液后,与 LPS 结合蛋白(LBP)结合形成LPS-LBP 复合物,随即与表达在巨噬细胞上的膜性 CD14(mCD14)结合,通过 TLR 一 4 的跨膜成分,启动胞内信号转导,激活转录因子,促使多种炎性因子表达,如 TNF,I1,IL 一 6,NO,白三烯等,导致炎性反应的发生,以利于机体清除内毒素,而过度的免疫炎性反应在清除内毒素的同时,引起肝细胞凋亡和坏死 l7;另一方面,LPS 激活肝脏枯否细胞,产生过氧化氢等大量脂质过氧化物,提高细胞内氧化应激水平.(4)激活凝血纤溶系统,收缩肾血管等,引起肝脏微循环障碍,加速肝
10、衰竭的进展,导致肝衰竭各种并发症,如肝肾综合征,DIC,上消化道出血,肝昏迷等,最终导致脓毒症和多器官功能障碍综合征.肿瘤坏死因子一 a(TNF-a)是内毒素介导机体损害的关键介质.TNFa 本身具有细胞毒作用,可增强细胞毒性 T 细胞介导的免疫损伤,诱导肝细胞内产生自由基,导致肝细胞变性和坏死;通过破坏细胞间紧密连接引起肠黏膜损伤_日;损伤肝血窦内皮细胞,使小血管基底膜纤维蛋白粘连素含量减少,导致血管壁通透性增强,造成继发性肝内微循环障碍和缺血缺氧性肝细胞坏死.TNFa 可诱导 IL-6,IL-8 等细胞因子的大量分泌并介导肝细胞功能受损.四,肠屏障功能障碍的评价方法肠屏障功能障碍具有胃肠道
11、症状(腹泻,腹痛,腹胀,便秘,不能耐受食物,消化道出血)和体征(肠鸣音减弱或消失),完整的肠屏障功能的评价还包括肠黏膜营养,肠道菌群和肠动力等诸多方面.综述目前文献主要包括如下:(一)二胺氧化酶二胺氧化酶是人类及所有哺乳动物肠黏膜上层绒毛细胞胞质中活性较高的细胞内酶,在外周血中其活性稳定,是反映黏膜上皮细胞成熟度和完整性的标志物_9.当肠黏膜上皮细胞受到损伤后,二胺氧化酶释放增加,使血浆中含量升高,对肠黏膜通透性增加的早期诊断敏感而且特异性强.J.但是在肠屏障功能衰竭时,大量肠黏膜细胞坏死,脱落,二胺氧化酶耗竭,则血中其活性下降.(二)I)_乳酸【)_乳酸是胃肠道固有细菌代谢和裂解的产物,正常
12、情况下很少被吸收,体内亦没有快速降解的酶系统.当肠道细菌过度生长产生大量的【)_乳酸,在肠黏膜通透性增加时进入血循环,使血浆【)_乳酸水平升高.因此监测其水平可及时反映肠黏膜损伤状况_1 及肠黏膜通透性.(三)尿乳果糖/甘露醇比值乳果糖主要通过小肠粘膜上皮细胞间的紧密连接吸收,甘露醇主要通过小肠上皮细胞膜上?49?的毛细气孔主动吸收.由于两者在体内不代谢,从肠道人血后由尿中排除,故可在尿中进行准确的定量测定,由此反应其吸收量.乳果糖/甘露醇比值增加,则表示肠黏膜通透性增加,反映肠粘膜紧密连接部不完整,或有区域性细胞缺失,或绒毛末梢损坏,或有组织间隙水肿.(四)血浆内毒素血浆内毒素水平与肠屏障功
13、能障碍明显相关,检测血液中内毒素含量是评估肠黏膜屏障功能的重要手段之一.(五)肠脂肪酸结合蛋白肠脂肪酸结合蛋白是肠黏膜上皮细胞的特异性标志蛋白之一,正常情况下血液中含量极微;当肠黏膜受损,屏障功能发生障碍时迅速释出,通过毛细血管及毛细淋巴管进入血液循环,故在周围血中含量增高.另有研究显示,尿液肠脂肪酸结合蛋白含量的变化也可用于评价肠道屏障功能损害.五,肠屏障功能障碍的治疗进展(-)合理应用抗生素肠道选择性脱污染疗法是用窄谱抗生素去除肠道细菌及真菌,尽可能保护肠道厌氧菌,减少肠道细菌过度繁殖及易位,减少感染及肠源性内毒素血症的发生率.但是,由此引起的抗生素耐药菌的感染越来越多的引起众多学者的关注
14、,因此寻找非抗生素方法显得尤为重要.(二)谷胺酰胺谷胺酰胺是机体内含量最丰富的条件必需氨基酸,是肠黏膜上皮细胞和其他迅速增生细胞(如免疫细胞)的主要供能物质,在肠黏膜屏障功能的保护中起非常重要的作用 l1.(三)微生态调节剂微生态调节剂主要分为三类:益生菌,如双歧杆菌,乳杆菌等,可再平衡肠道菌群,保护厌氧菌,防止细菌过度生长,稳定黏膜屏障功能,减少细菌移位_.,降低内毒素浓度;益生元,指能够选择性地促进宿主肠道内原有一种或几种有益菌生长繁殖的物质,如各种寡糖类物质,双歧因子等;合生素,是以益生菌和益生元并用的制剂.非吸收性双糖(乳果糖)可以选择性地刺激肠内有益菌的生长,改善肠道微生态失衡状态_
15、1,直接灭活内毒素,并具有渗透性通便特性,改善肠黏膜水肿,从而防治肠源性内毒素血症,而几乎无任何毒副作用.乳果糖还可刺激机体肠道免疫系统分泌性免疫球蛋白 A 分泌,增加肠道局部免疫力.(四)脱石散蒙脱石散可均匀地覆盖在肠道粘膜表面,增加肠道粘液的厚度,减少肠道运动失调,选择性固定并抑制消化道内多种病毒,细菌及其产生的毒素,调节肠道正常菌群,对肠黏膜屏障功能有一定的保护作用,降低了肠源性内毒素血症的水平.由于肠屏障功能障碍可能与肠蠕动减缓有关,因此给予胃肠动力药可增强肠腔运输能力,抑制菌群失调,改善肠屏障功能.另外,给予小剂量多巴胺,前列环素和维生素 C 等可改善肠黏膜血液灌流,缓解氧自由基引起
16、的损伤,减轻内毒素易位.另有动物实验发现,罗舒伐他汀_.对于肝脏缺血再灌注大鼠可以减少 TNFa,IL 一 6 的产生,刺激 IL 一 1O 的生成,从而减轻炎(下转第 59 页)肝脏 2012 年 1 月第 17 卷第 1 期CekicD,BellarosaC,GarciaMediavillaMV,eta1.UpregulationintheexpressionofmuItidrugresistanceproteinMrplmRNAandproteinbyincreasedbilirubinproductioninrat.BiochemBiophysResCommun2003;311(4):8916.AzzaroliF.MennoneA,FelettiVeta1.,linica1trial:modulationofhumanplacentalmuhidrugresistanceproteinsincholestasisofpregnancybyurs.de.xycholicacid.AlimentPharmacolTher2007;2
