非那雄胺片(保法止)

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1、核准日期：2007 年 03 月 12 日 修改日期：2008 年 01 月 15 日 修改日期：2008 年 06 月 06 日 修改日期：2008 年 12 月 18 日 修改日期：2009 年 04 月 02 日 修改日期：2009 年 10 月 15 日 非那雄胺片（保法止非那雄胺片（保法止 ） 【药品名称】通用名称：非那雄胺片商品名称：保法止(PROPEClA)英文名称：Finasteride Tablets汉语拼音：Fei Na Xiong An Pian【成份】本品主要成份及其化学名称：非那雄胺，其化学名称为：N-(1,1-二甲基乙基)-3-氧 4-氮杂-5-甾-1-烯-17-酰

2、胺化学结构式：分 子 式：C23H36N2O2分 子 量：372.55【性状】本品为异性薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。【适应症】保法止适用于治疗男性秃发(雄激素性秃发)，能促进头发生长并防止继续脱发。保法止不适用于妇女参见孕妇和临床研究部分)和儿童。【规格】 1mg【用法用量】推荐剂量为每天 1 次，1 次 1 片(1mg)，可与或不与食物同服。一般在连续用药三个月或更长时间才能观察到头发生长增加、头发数目增加和/或防止继续脱发的效果。建议持续用药以取得最大疗效，停止用药后疗效可在 12 个月内发生逆转。【不良反应】保法止一般耐受性良好，副作用通常轻微，一般不必中止治疗。在 3200 多

3、例男性患者参加的一系列临床研究中对非那雄胺治疗秃发的安全性进行了评价。在 3 项为期 12 个月、由多个研究中心参加、安慰剂对照的双盲研究中，保法止治疗的安全性和安慰剂相似。接受保法止治疗的 945 例男性患者有 1.7%因不良反应中止治疗，用安慰剂的 934 例男性患者则有 2.1%因不良反应中止治疗。在这些研究中，接受保法止治疗的男性患者有19%的人出现下列与用药有关的不良反应：性欲减退(保法止 1.8%，安慰剂 1.3%)及阳萎（保法止 1.3%，安慰剂 0.7%)。此外，接受保法止治疗的男性患者有 0.8%出现射精量减少，安慰剂对照组 0.4%。中止保法止治疗后这些不良反应消失，也有许

4、多患者在继续用药过程中这些不良反应自行消失。在另一项研究中检测了保法止对射精量的影响，发现与安慰剂无差异。在使用保法止 5 年的病人中，观察到的上述副作用的发生率减少至0.3%。上市后报告的不良事件如下：射精异常、乳房触痛和肿大、过敏反应(包括皮疹、搔痒、荨麻疹和口唇肿胀)和睾丸疼痛。【禁忌症】本品禁用于：孕妇或可能怀孕的妇女(参见【孕妇及哺乳期妇女用药】)对本品任何成分过敏者保法止不适用于妇女和儿童。【注意事项】在对 18 至 41 岁男性进行的临床研究中，应用保法止 12 个月后血清前列腺特异抗原(PSA)从 0.7ng/ml 的基础水平降至 0.5ng/ml。本品在用于治疗患有良性前列腺

5、增生(BPH)的老年男性秃发病人时必须考虑到前列腺特异性抗原水平会降低约 50%。没有数据显示保法止对于驾驶和使用机器的能力有影响。使用本品期间，如出现任何不良时间和/或不良反应，请咨询医生。同时使用其他药品，请告知医生。请放置于儿童不能触及的地方。【孕妇及哺乳期妇女用药】本品禁用于孕妇或可能怀孕的妇女。因为 II 型 5-还原酶抑制剂会抑制某些组织中睾酮向双睾酮的的转化，所以这类抑制剂(包括非那雄胺)如用于孕妇可引起男性胎儿外生殖器发育畸形。孕妇或可能怀孕的妇女不应接触破碎的非那雄胺片剂。因为药物可能被吸收继而对男性胎儿产生危害。完整的片剂有外层包膜，以防止在正常操作中接触到药品的活性成。哺

6、乳妇女保法止不适用于妇女。尚不清楚非那雄股是否随人乳分泌。【儿童用药】 保法止不适用于儿童。【老年患者用药】 尚未在老年男性患者中进行保法止治疗男性秃发的临床研究。【药物相互作用】 临床尚未发现重要的药物相互作用。非那雄胺不影响与细胞色素 P450 有关的药物代谢酶系。己在男性中研究过的药物包括安替比林、地高辛、优降糖、普奈洛尔、茶碱和华法林,未发现相互作用。虽然尚未进行专门的相互作用研究，但在临床研究中，将 1mg 或大于 1mg 剂量的非那雄胺与血管紧张素转化酶抑制剂、对乙酰氨基酚、 受体阻断剂、苯二氮卓类、 受体阻断剂、钙通道阻滞剂、硝酸酯类、利尿剂、H2受体拮抗剂、-羟基-甲基戊二酸单

7、酰辅酶 A 还原酶抑制剂、前列腺素合成酶抑制剂及喹诺酣酮合用,均未见重要的不良相互作用。【药物过量】 临床研究中非那雄胺单次剂量达 400mg 或多次服药，每天总量达 80mg，连续用药三个月，均未产生副作用。保法止过量时无推荐的特效治疗措施。【临床研究】男性研究三项 1879 名 18 至 41 岁的男子参加的临床研究已经证明了保法止的疗效。这些男子患有轻度至中度脱发。在这些研究中采用四项指标来评估头发的生长,即：头发计数、皮肤科专家组根据照片做的分级评定、研究者的评估以及患者的自我评估。两项接受保法止治疗 5 年、头顶部脱发的男子参加的临床研究发现：与治疗前和安慰剂组相比，早在治疗的前三个

8、月患者的情况就已经得到改善。患者接受保法止治疗 5 年的结果表明：根据照片评定有 90%的患者停止脱发；根据研究人员评估有 93%的患者停止脱发。另外，根据头发计数，65%的接受保法止治疗的患者头发生长增加，而安慰剂组为0%；根据照片评定，48%的接受保法止治疗的患者头发生长增加，而安慰剂组为 6%；根据研究人员评估，77%的接受保法止治疗的患者头发生长增加，而安慰剂组为 15%。与此相反的是在安慰剂组，根据头发计数，照片评定和研究者评估分别显示 100%（治疗组为35%） ，75%（治疗组为 10%）和 38%（治疗组 7%）的患者继续脱发。此外用本品治疗五年，病人自我评价表明头发密度的增加

9、，脱发的减少和头发外观的改善都是显著的。同时与基线水平比较，本品治疗 2 年时头发的改善最为显著，然后逐渐降低。 （例如：治疗 2 年时在代表性的 5.1cm2 区域有 88 跟头发增加，而 5 年时只增加了 38 跟） 。在安慰剂组，与基线水平比较脱发继续进展（2 年和 5 年时头发分别减少 50 跟和 239 跟） 。因此，基于所有四种检测方法，在 5 年研究期间两组的疗效差异持续增加。对一项为期 12 个月、前头顶脱发的男子参加的研究使用上述同样的方法进行评估，结果也证实了接受保法止治疗的患者头皮头发生长和外观有显著改善。总之，这些研究证明，接受保法止治疗能增加头发生长并防止雄激素性秃发

10、的男性患者继续脱发。女性研究一项为期 12 个月、安慰剂对照的临床研究(n=137)证实接受保法止治疗对患有雄激素性秃发的绝经后妇女无效，与安慰剂组相比，在头发计数、患者自我评估、研究者评估和根据标准照片进行分级评定方面无改善。 (参见【适应症】) 【药理毒理】药理学药理学作用机理非那雄胺是一种合成的甾体类化合物，它是雄激素睾酮代谢成为双氢睾酮过程中的细胞内酶 II 型 5 还原酶的特异性抑制剂。非那雄胺对雄激素受体没有亲和力，也没有雄激素样、抗雄激素样、雌激素样、抗雌激素样或促孕作用。对该酶的抑制能阻碍外周组织中睾酮向雄激素双氢睾酮的转化，使血清及组织中双氢睾酮浓度显著下降。与安慰剂相比，可

11、使血循环中睾酮的水平升高约 10-15%，但仍在生理范围内。非那雄胺能使血清中双氢睾酮浓度迅速下降。在给药后 24 小时内使之显著藏少。毛囊内含有 II 型 5-还原酶，在男性秃发患者的秃发区头皮肉毛囊变小，并且双氢睾酮增加。给予非那雄胺可使这些患者头皮及血清中的双氧睾酮浓度下降。先天性缺乏 II 型5-还原酶的男子不会患男性秃发。这些资料以及临床研究的结果证实非那雄胺能抑制头皮毛囊变小。逆转脱发的过程。毒理研究毒理研究 致癌性致癌性/ /致突变性致突变性/ /生育能力的损害生育能力的损害 为期24 个月对大鼠的致癌性的研究显示雄性大鼠接受每天160mg/kg 的非那雄胺（统 计学显著趋势检验

12、）患甲状腺滤泡腺瘤的发生率增加。大鼠的这个口服剂量是人类推荐剂 量（以0-24 小时的药时曲线下面积为根据）的800 多倍。非那雄胺对大鼠甲状腺的作用是 由于甲状腺素清除率的增加引起的，并不是药物的直接作用。认为对大鼠的这些观察结果 与人类无关。 在19 个月的小鼠致癌性研究中，每日口服250mg/kg 的非那雄胺(估计为人类推荐剂量的1700 多倍)的小鼠的睾丸间质细胞腺瘤的发生率显著增加有统计学意义；当以每天2.5 或25mg/kg 为口服剂量时，没有发现腺瘤。 小鼠每天以25mg/kg 为口服剂量（约为人类推荐剂量的90 倍）和大鼠每天40mg/kg 为口服剂量（约为人类推荐剂量的300

13、 倍）时，发现间质细胞增生的发生率增加。 在这两种大剂量使用非那雄胺的啮齿类动物中，已被证实间质细胞增生的改变和血清 黄体生成素（LH）水平的增加（超过对照2-3 倍）之间有相关性。这表明了间质细胞的改 变是随血清黄体生成素（LH）水平的提高而变化的，而不是由于非那雄胺的直接作用。 当大鼠和狗分别每天以20mg/kg（约为人类推荐剂量的220 多倍）和45mg/kg （约为人类推荐剂量的2600 多倍）剂量口服非那雄胺一年，及小鼠每天以 2.5mg/kg（约为人类推荐剂量的9 倍）口服19 个月，都未发现与药物相关的间质细胞变化。在体外细菌诱变实验、哺乳动物细胞诱变实验、和体外碱性洗脱实验中没

14、有发现致突 变性的证据。体外染色体畸变实验中，中国大鼠卵巢细胞经高浓度（450- 550mol）的非那雄胺处理后，染色体畸变有轻微的增加。这个浓度超过了人类以1mg 为 总剂量时的血浆浓度峰值，是生物系统不能达到的。在小鼠体内染色体畸变实验中，给予 最大耐受剂量的非那雄胺没有发现与治疗相关的染色体畸变增加。 雄性兔每天口服非那雄胺达80mg/kg（约为人类推荐剂量的4000 多倍）时没 有损害生育能力。雄性大鼠每天口服非那雄胺80mg/kg（约为人类推荐剂量的440 倍）治疗24 至30 周出现明显的生育能力下降，并伴有生殖小泡和前列腺的重量显著减少。 中断治疗6 周内这些作用可以逆转。 大鼠

15、生育能力的下降是从属于非那雄胺对附属性器官的作用的，导致不能形成精液栓， 这对于大鼠生育是必要的，但与人类无关。 发育研究发育研究 怀孕的大鼠每天给予非那雄胺剂量从100g/kg 至100mg/kg（5 倍人类推荐剂量）口 服时，发现所生育出的雄性后代的尿道下裂的发生率为3.6 至100%。此外，当怀孕大鼠被 给予每天30g/kg（1.5 倍人类推荐剂量）非那雄胺口服时，生育出的雄性后代伴有前列 腺和生殖小泡重量下降、包皮分离延长、和暂时性的乳头发育，当给予每天3g/kg（约为 人类推荐剂量的五分之一）非那雄胺口服时，出现肛门生殖器的间隔减小。产生这些作用 的重要阶段已被限定在妊娠雄鼠的16至

16、17 天。 以上所述的变化被认为是型5-还原酶抑制剂的药理作用。雄大鼠在子宫 中暴露于非那雄胺出现的一些改变，如尿道下裂，与先天性型5-还原酶缺乏 的雄大鼠的报告相似。而对于在子宫中暴露于任何剂量非那雄胺的雌性大鼠没有作用。 妊娠晚期和哺乳期服用非那雄胺的大鼠会造成第一代雄性后代的生育能力轻微下降 （每天3mg/kg）。在服用非那雄胺的雄性大鼠（每天80mg/kg）与未服药的雌鼠交配所生育 的第一代雄性和雌性后代中没有发现发育异常。 从妊娠6 至18 天开始兔的胎儿在子宫中暴露于每天100mg/kg 的非那雄胺没有 发现畸形的证据。 对于恒河猴胚胎和胎儿发育期（妊娠20 至100 天）在子宫中暴露于非那雄胺的影响的 评估，说明了这个物种比大鼠和兔子更具有向人类发展的倾向。给妊娠猴静脉注射剂量为 每天800ng 的非那雄胺（以体重为基础，至少为怀孕妇女可能接触的精液中的非那雄胺最 大估计量的750 倍）发现雄性胎儿没有异常。为证实恒河猴模型与人类胎儿发育的关系， 给妊娠猴口服高剂量的非那雄胺（每天2mg/kg; 100