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1、T-DM1 与曲妥珠单抗联合多西他赛对比治疗与曲妥珠单抗联合多西他赛对比治疗 HER-2 阳性转移性乳腺癌的阳性转移性乳腺癌的 II 期随机临床研期随机临床研究究译者：刘芊Phase II Randomized Study of Trastuzumab Emtansine Versus Trastuzumab Plus Docetaxel in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Metastatic Breast Cancer.J Clin Oncol 2013 Feb 11;Epub ahead o
2、f print PMID:23382472 Hurvitz SA,Dirix L,Kocsis J,Bianchi GV,Lu J,Vinholes J,Guardino E,Song C,Tong B,Ng V,Chu YW,Perez EASara A. Hurvitz, University of California at Los Angeles Jonsson Comprehensive Cancer Center and Translational Oncology Research International, Los Angeles, CA; Luc Dirix, Sint-A
3、ugustinus Hospital, Antwerp, Belgium; Judit Kocsis, Semmelweis University Hospital, Budapest, Hungary; Giulia V. Bianchi, Fondazione Istituto Di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, Istituto Nazionale dei Tumori, Milan, Italy; Janice Lu, State University of New York at Stony Brook, Stony Brook,
4、NY; Jeferson Vinholes, Clinica de Oncologia, Porto Alegre, Brazil; Ellie Guardino, Chunyan Song, Barbara Tong, Vivian Ng, and Yu-Waye Chu, Genentech, South San Francisco, CA; and Edith A. Perez, Mayo Clinic, Jacksonville, FL.-DM1 再次出击，对乳腺癌一线治疗也有显著获益再次出击，对乳腺癌一线治疗也有显著获益今年 2 月，T-DM1 被 FDA 批准用于治疗 HER-2
5、阳性晚期转移性乳腺癌乳腺癌。在单组纳入经 HER-2 靶向治疗进展后的 HER-2 阳性转移性乳腺癌患者的试验中，显示出了临床疗效。而在本项研究中，将 T-DM1 与曲妥珠单抗联合多西他赛（TH）相对比，用于一线治疗复发转移或局晚期乳腺癌患者。结果显示：T-DM1 一线治疗 HER2 阳性的 MBC 患者能够显着改善 PFS，相比 HT 治疗，具有良好的安全性。摘要翻译:目的：曲妥珠单抗 emtansine（T-DM1），是将细胞毒药物 DM1 和曲妥珠单抗连接起来的一种新型抗体-药物共轭的新药。在单组纳入经 HER-2 靶向治疗进展后的 HER-2 阳性转移性乳腺癌患者的试验中，显示出了临床
6、疗效。 患者和方法：HER2 阳性复发转移或局部晚期乳腺癌患者（N = 137）被随机分配到曲妥珠单抗联合多西他赛（HT，N = 70）或 T-DM1 组（n = 67），作为一线解救治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。研究主要终点是研究者评估的无进展生存期（PFS）和安全性。关键的次要终点包括总生存期（OS），客观反应率（ORR），客观反应时间，临床获益率和生活质量。 结果：HT 组患者中位 PFS 为 9.2 个月，T-DM1 组为 14.2 个月（风险比为 0.59，95CI 0.36-0.97）两组的中位随访时间为 14 个月。HT 组患者 ORR 为 58.0（95CI，45.5-
7、69.2）而 T-DM1 组为64.2（95CI，51.8-74.8）。T-DM1 与 HT 组相比，有良好的安全性：较少出现3 级不良反应（两组不良反应发生为 46.4比 90.9），因不良事件导致治疗的停药（7.2比 40.9），严重不良事件（20.3对 25.8）。通过对两组患者中位 23 个月的随访，OS 的初步结果在两个治疗组之间的相似。结论：在这项随机 II 期临床研究中，T-DM1 一线治疗 HER2 阳性的 MBC 患者能够显着改善 PFS，相比HT 治疗，具有良好的安全性。原文:PURPOSETrastuzumab emtansine (T-DM1), an antibody
8、-drug conjugate composed of the cytotoxic agent DM1 conjugated to trastuzumab via a stable thioether linker, has shown clinical activity in single-arm studies enrolling patients with human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) -positive metastatic breast cancer (MBC) whose disease had progressed
9、 on HER2-targeted therapy in the metastatic setting.Patients And METHODSPatients (N = 137) with HER2-positive MBC or recurrent locally advanced breast cancer were randomly assigned to trastuzumab plus docetaxel (HT; n = 70) or T-DM1 (n = 67) as first-line treatment until disease progression or unacc
10、eptable toxicity. Primary end points were investigator-assessed progression-free survival (PFS) and safety. Key secondary end points included overall survival (OS), objective response rate (ORR), duration of objective response, clinical benefit rate, and quality of life.ResultsMedian PFS was 9.2 mon
11、ths with HT and 14.2 months with T-DM1 (hazard ratio, 0.59; 95% CI, 0.36 to 0.97); median follow-up was approximately 14 months in both arms. ORR was 58.0% (95% CI, 45.5% to 69.2%) with HT and 64.2% (95% CI, 51.8% to 74.8%) with T-DM1. T-DM1 had a favorable safety profile versus HT, with fewer grade
12、 3 adverse events (AEs; 46.4% v 90.9%), AEs leading to treatment discontinuations (7.2% v 40.9%), and serious AEs (20.3% v 25.8%). Preliminary OS results were similar between treatment arms; median follow-up was approximately 23 months in both arms. CONCLUSIONIn this randomized phase II study, first
13、-line treatment with T-DM1 for patients with HER2-positive MBC provided a significant improvement in PFS, with a favorable safety profile, versus HT.HER-2 阴性乳腺癌将获益于靶向治疗？阴性乳腺癌将获益于靶向治疗？医脉通 2013-03-01 分享 近年来，以 HER2 为靶点的治疗（例如曲妥珠单抗）大大更新了 HER2 阳性乳腺癌乳腺癌的治疗，但是此类乳腺癌仅占所有乳腺癌的 20%。然而，新研究显示（Cancer Res 2013 Feb 2
14、6 ），即使乳腺肿瘤组织样本检出 HER2阴性（表明患者并不适用于 HER2 靶向治疗），但是这些药物仍然有用。因为 HER2 表达见于癌症干细胞（CSC），CSC 是触发癌症的“母”细胞群。尽管这一小群细胞仅占所有癌症组织的 1%5%，但是其是促进癌症组织生长和播散至关重要的推动因素。 “如果临床试验证实这一点，将会改变我们的乳腺癌治疗方法。”作者 Max Wicha 博士（美国安阿伯市密歇根大学综合癌症中心主任，肿瘤学教授）说。这一发现的意义在于，需要一种双管齐下的治疗方法，研究者们指出。一种治疗方法以小群 CSC 为靶点，或许可以用 HER2 治疗，另一种方法（比如传统治疗）以大量肿瘤细
15、胞为靶点。“这项研究具有非常重要的意义。”Wicha 博士在一份声明中说。“用能够使肿瘤缩小的药物这一已成为开发治疗公认范例的观点是有缺陷的。”“我们的研究表明，辅助治疗将需要以癌症干细胞群为靶点。”他解释说。清除 CSC 可预防肿瘤复发，最终彻底治愈。临床结果的分子解释临床结果的分子解释在他们的研究中，Wicha 博士和同事报告了乳腺癌细胞系、人乳腺癌组织样本的实验室研究及用异体移植物进行的动物研究结果。他们的结果显示，HER2 阴性、激素受体阳性乳腺癌 CSC 群选择性表达 HER2。“这些观察结果扩展了既往发现细胞系中 HER2 表达与 CSC 表型相关联的研究。”研究者们写道。这些结果
16、还为一些 HER2 检测阴性但可从靶向药曲妥珠单抗辅助治疗获益的乳腺癌患者这一惊人结果提供了分子解释，Wicha 博士指出。他提到一份“挑衅的”报告，该报告挑战了传统思维：只有 HER2 扩增的乳腺肿瘤患者可从曲妥珠单抗获益。N Engl J Med.2008;358:1409-1411。这份报告详细描述了一项显示曲妥珠单抗有效性的试验，并且指出，在一个中心实验室对 174 个最初被分类为 HER2阳性的病例进行再分析时，这些病例实际上缺乏 HER2 基因扩增。令人惊讶的是，Wicha博士解释说，证实是 HER2 阴性的患者从曲妥珠单抗辅助治疗获益的程度与在显示典型HER2 扩增的患者中所见相似。尽管那项研究对 HER2 分析的可靠性提出了疑问，但是另一个研究团队报告了相似的结果，J Clin Oncol. 2010; 28:4307-4315。这“使得这些结果是偶然出现或实验室失误导致的可能性较小。”研究者们写道。“这些研究表明，可能从阻断 HER2 辅助治疗获益的乳腺癌女性人群可能大于当前接受这些治疗的乳腺癌女性人群，这对用 HER2
