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1、隐丹参酮抗神经元凋亡的作用及其机制隐丹参酮抗神经元凋亡的作用及其机制临床临床 12 班班 09393170 陈璐陈璐前言前言：隐丹参酮为唇形科植物丹参的提取物，为二萜醌类衍生物。隐丹参酮作为活 血化瘀药丹参脂溶性成分中的代表性成分，其独特的化学结构和药动学特性使其逐渐成为 人们关注的对象，近年来研究证实其在心血管疾病、抗肿瘤、抗菌消炎、代谢紊乱性疾病 及神经退行性疾病等方面显示出很好的前景。对神经细胞的保护作用是近年来对隐丹参酮 研究的新热点，有研究显示隐丹参酮能显著改善慢性神经退行性疾病中神经元的凋亡情况。 本文将对隐丹参酮抗凋亡作用及其可能的机制作一综述。正文正文：临床前和临床研究显示隐丹
2、参酮拥有神经保护作用，并且对中风，阿尔茨海 默症等神经变性病症有明确的疗效。隐丹参酮可以通过抑制神经元凋亡从而发挥它对神经 元的保护作用。目前国内外的有一些研究探讨了关于隐丹参酮抗神经元凋亡的机制，主要 有如下几点： 1.通过激活通过激活 PIK3/Akt 通路及上调通路及上调 Bcl-2/BAK 的比值抗凋亡的比值抗凋亡 在最近的一项研究中发现隐丹参酮对谷氨酸诱导的神经细胞损伤有保护作用。隐丹参 酮通过逆转谷氨酸引起的乳酸脱氢酶的释放和 Bax/Bcl-2 比值的上升从而起到抗凋亡的作 用。隐丹参酮能呈浓度依赖性的逆转谷氨酸所引起的表型改变，这些都显示了隐丹参酮具 有保护谷氨酸神经毒性作用下
3、的神经细胞。 最近证实有一些信号转导通路与神经保护作用有关。在这其中，PIK3/Akt 通路是最重 要的。谷氨酸通过减弱 Akt 的激活从而诱导神经细胞的凋亡。锂能逆转谷氨酸的这种作用 从而提高细胞的存活率。现在有研究表明 PIK3 的特异性抑制物 LY294002 和渥曼青霉素 Wortmannin 能够阻断隐丹参酮对谷氨酸引起的细胞凋亡的保护作用，提示隐丹参酮的抗凋 亡的神经元保护作用与其介导的 PIK3/Akt 通路的激活有关。这些假说建立在以下的实验现 象上：（1）谷氨酸剂量依赖性地诱导细胞凋亡。 （2）隐丹参酮浓度依赖性地抵抗谷氨酸所 引起的细胞凋亡。 （3）一定浓度的 PIK3 的
4、抑制物 LY294002 和 wortmannin 能阻断隐丹参 酮对 Akt 的激活，消除隐丹参酮在人工培养的皮质神经元中对谷氨酸诱导的细胞毒性的保 护作用。而且 MAPK 的抑制物 PD89059 没有阻断隐丹参酮作用的效果，并且隐丹参酮还 能在皮质神经元中以 PIK3 依赖的方式激活 Akt。 Bcl-2 ，caspase-9 , GSK3 和 FOXO 转录因子是 PIK3/Akt 通路下游的耙分子，PIK3 通路的激活可能通过磷酸化 Bcl-2 家族的蛋白来促进神经元的存活。该家族成员中，Bcl-2 起抗凋亡的作用，Bak 起促进凋亡的作用，最终的结果取决于平衡时两者的比值。Bcl-
5、 2/Bax 比率的降低使线粒体外膜形成离子通道，促进细胞色素 C 释放，细胞色素 C 能活化 Caspase-3 引起级联反应 ，从而引起细胞凋亡。当前的研究显示，隐丹参酮所引起 Bcl-2 的上调和 Bax 的下调能被 LY294002 和 wortmannin 阻断，从而支持隐丹参酮通过上调 Bcl- 2/Bak 的比值从而抗凋亡这一假说。 隐丹参酮通过 PIK3/Akt 通路调控调往相关蛋白可能是其抗凋亡作用的重要发生机制。 PIK3/Akt 通路同样可以被 BDNF，EGF 等生长因子快速激活。隐丹参酮可能与 BDNF 或 EGF 共用一条信号通路以激活 PIK3/Akt 通路。BD
6、NF 的许多效应是由 TRK 和转录通路 中的传导激活信号介导的。目前的研究还未能明确表明这些通路是否与 PIK3/Akt 通路的激 活有关，并且 PIK3/Akt 上游的有关通路还不明确，这部分内容还有待进一步研究。 近几年证实 ERBB 和 Ras 两种激酶为 PIK3/Akt 通路上游的信号分子，为了更好的认识隐丹参酮的抗神经元凋亡的药理作用，需要进一步研究隐丹参酮对 PIK3/Akt 通路， ERBB，Ras 和其他可能的与之有关的因子的作用。 这些研究表明隐丹参酮的抗神经元凋亡的保护作用是由 PIK3/Akt 通路介导的而不是 MPAK/ERK 通路，同时提示 Bcl-2 表达的上调
7、是该通路下游关键的效应点。 2.通过钙拮抗和自由基清除抗凋亡通过钙拮抗和自由基清除抗凋亡 早期的研究就发现隐丹参酮对自由基有较好的清除作用 。实验中分别给予 AD 模型 小鼠不同剂量的隐丹参酮，结果显示：不同剂量的隐丹参酮对 AD 模型小鼠学习能力和记 忆功能都有一定的保护，同时能有效地清除体内脂质过氧化的代谢产物 MDA，增强 SOD 和 GSH-Px 的活性，提高了机体的抗氧化能力。因此，有理由推断隐丹参酮是通过清除自由 基起到康神经元凋亡的保护作用。 体外研究显示，谷氨酸诱发的细胞兴奋毒性是由 Glu 与 NMDA 等受体结合，导致钙 超载，从而引发一系列酶激活和基因表达的改变，造成神经
8、元凋亡和坏死，非兴奋性神经 毒则是由氧化应激引起。 谷氨酸的兴奋毒性引起细胞内钙超载，使得 PLC 和 PLA 大量激活，生成大量花生四 烯酸，并进一步生成大量氧自由基。花生四烯酸和氧自由基又可促使神经细胞释放 Glu 形 成恶性循环 ,引起细胞损伤。在 Glu 诱发的氧化应激中，由于 Glu 可与胱氨酸竞争同一氨 基酰转运蛋白，致使神经细胞内谷胱甘肽(GSH) 耗竭 ，增加了神经细胞对氧化应激损伤 的敏感性，并有实验证实抗氧剂可阻断 Glu 诱发的氧化应激通路。最近有研究表明神经细 胞经 Glu 损伤后，细胞存活率和 SOD 活性显著降低，MDA 生成明显增多，提示 Glu 诱发 了神经细胞
9、氧化应激损伤的产生。而应用各浓度的隐丹参酮后能显著降低 Glu 引起的神经 元损伤凋亡及 MDA 的生成，提高 SOD 的活性。 高浓度的胞浆钙被认为是凋亡的始动因素。细胞内过多的钙离子可激活核酸内切酶， 降解染色质 DNA，并可激活蛋白激酶 C(PKC) ，引起的原癌基因的表达，激活 caspase 3， 最终导致 caspase 依赖性凋亡的发生。 各浓度隐丹参酮还可显著抑制 Glu 引起的细胞内游离钙累积，并降低激活型 caspase 3 的表达，抑制 Glu 诱导的神经细胞凋亡，提示隐丹参酮对 Glu 所致神经细胞损伤的保护 作用还可能与其钙拮抗作用有关具体机制有待进一步研究。 3.
10、降低降低 APPPSl 转基因鼠脑内转基因鼠脑内 A 斑块的沉积斑块的沉积 已经证实在 AD 病人的大脑皮层、海马、前部、顶部和颞部皮层中有大量神经元丢失。越 来越多的研究说明在 AD 中许多神经元通过凋亡的形式死亡。A 沉积是 AD 发病的关键 环节。A 具有较强的聚集能力，其相互聚集形成的纤维具有毒性，能够促发炎症级联反 应、氧化应激、轴突损伤、突触丢失和细胞凋亡等病理改变，是导致神经元变性损伤学习 和记忆能力乃至形成痴呆的重要因素。许多体内和体外的研究显示了 A 的多种神经毒性， 包括细胞死亡和轴突转运缺陷。A 使线粒体功能失调，导致氧化应激反应及 Caspase 的 激活，诱导神经元凋
11、。 现在有研究发现隐丹参酮能降低 APPPSl 转基因鼠脑内 A 斑块的沉积，推测隐丹 参酮抑制 A 聚集的分子机制有(1)清除氧自由基作用；(2)与游离的 A 单体结合从而抑 制 A 多聚化的形成；(3)与纤维状 A 特异性结合，破坏己形成的 折叠构象。但具体 的机制仍需进一步探讨。 隐丹参酮还能够增加 -分泌酶活性，-分泌酶主要通过 ADAM10 介导对 APP 的处 理作用，在小鼠大脑皮层神经细胞中加速 APP 向非淀粉基因产物的代谢。PIK3 的抑制物 LY294002 能够阻断这一过程，表明隐丹参酮激活 -分泌酶的作用是依赖于 PIK3 通路的。小结小结目前研究发现隐丹参酮可逆转由谷
12、氨酸诱导的神经毒性，增加乳酸脱氢酶的释 放和神经 DNA 的聚集。其能阻断 PI3K 的抑制剂 LY294002 使 PI3K/Akt 通路激活而保护大 脑皮层神经。通过激活 PIK3/Akt 通路，并且改变 Bcl-2 家族蛋白的表达，如上调 Bcl- 2/BAK 的比值而起抗神经元凋亡的神经保护作用。除了上述作用，隐丹参酮还有自由基清 除剂的作用，通过抑制氧化应激的发生从而起到抗神经元凋亡的作用。同时隐丹参酮可以 减少 APP/PS1 转基因小鼠脑内淀粉样物质沉积，在 Morris 水迷宫实验中，隐丹参酮大大加 强了 APP/PS1 小鼠的空间学习和记忆能力，增加 -分泌酶活性，并在小鼠大
13、脑皮层神经 细胞中加速 APP 向非淀粉基因产物的代谢。隐丹参酮通过上述作用发挥了对神经元的保护 作用，其发挥抗凋亡的保护作用的机制的中心环节是 PIK3/Akt 通路，但有关抗凋亡更为具 体的机制还有待进一步研究。参考文献参考文献 1 Yu XY, Lin SG, Chen X, Zhou ZW, Liang J, Duan W, Chowbay B, Wen JY, Chan E, Cao J, Li CG, Zhou SF. Transport of cryptotanshinone, a major active triterpenoid in Salvia miltiorrhiza
14、Bunge widely used in the treatment of stroke and Alzheimers disease, across the blood-brain barrier. Curr Drug Metab. 2007 May; 8 (4) :365-78. 2 Zhang F, Zheng W, Pi R, Mei Z, Bao Y, Gao J, Tang W, Chen S, Liu P. Cryptotanshinone protects primary rat cortical neurons from glutamate-induced neurotoxi
15、city via the activation of the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt signaling pathway. Exp Brain Res. 2009 Feb; 193 (1) :109-18. 3 Mei Z, Zhang F, Tao L, Zheng W, Cao Y, Wang Z, Tang S, Le K, Chen S, Pi R, Liu P. Cryptotanshinone, a compound from Salvia miltiorrhiza modulates amyloid precursor protein
16、metabolism and attenuates beta-amyloid deposition through upregulating alpha-secretase in vivo and in vitro. Neurosci Lett. 2009 Mar 13; 452 (2) :90-5. 4 Wong KK, Ho MT, Lin HQ, Lau KF, Rudd JA, Chung RC, Fung KP, Shaw PC, Wan DC. Cryptotanshinone, an acetylcholinesterase inhibitor from Salvia miltiorrhiza, ameliorates scopolamine-induced amnesia in Morris water maze task. Planta Med. 2010 Feb; 76 (3) :228-34. 5 Mei Z, Situ B, Tan X, Zh
