《染色体结构变异》由会员分享，可在线阅读，更多相关《染色体结构变异（29页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、1第六章 染色体结构变异染色体作为遗传物质的主要载体，在细胞分裂过程中能够准确地自我复制、均等地分配到子细胞之中，以保持染色体形态、结构和数目稳定。然而染色体也同它所载的基因一样，稳定只是相对的，变异则是绝对的。染色体变异（chromosomal mutation）又称为染色体畸变（chromosomal aberration），包括结构变异（variation in chromosome structure）与数目变异（variation in chromosome number）。在基因突变一章已经谈到，DNA 损伤（尤其是双链断裂）修复、不等交换以及转座等均可能导致染色体上载有的基因及其
2、排列顺序改变染色体结构变异。断裂重接假说（breakage-reunion hypothesis）可以很好地解释大多数结构变异的形成。在自然条件下，营养、温度、生理等的异常变化都可能导致染色体结构不稳定而发生断裂，形成不稳定的断头与断片；如果人为地用某些物理、化学因素处理细胞，将大大增加染色体断裂频率。DNA 损伤修复机制可能把染色体断头与断片按原来的直线顺序重接而恢复原有的染色体结构；也可能将同源染色体或非同源染色体断头间发生非特异性重接错误重接或保持断头，产生结构变异。通常把染色体结构变异分为缺失(deficiency/deletion)、重复(duplication)、倒位(invers
3、ion)和易位(translocation)四种基本类型。不同类型的结构变异在细胞分裂过程中常形成独特的细胞学特征，可在光学显微镜下识别；因此可以根据其细胞学特征，并结合性状变异来鉴定结构变异类型。细胞内同源染色体发生相同的断裂重接，得到结构变异纯合体的可能非常小。只有最初产生的结构变异杂合体通过自交或近交才能在后代中得到纯合体。结构变异可发生在体细胞中，也可以发生在种系细胞中。前者可能产生突变体区并形成镶嵌现象，但不能通过有性生殖传递给后代。种系发生的染色体结构变异形成携带变异染色体配子，可能通过有性生殖传递给后代。染色体结构变异最主要的遗传效应是染色体重排（rearrangement）染色
4、体上载有的基因数量、种类、排列顺序和邻接关系改变，从而影响基因表达。重排染色体形成新的连锁群，导致纯合体核型改变。结构变异体的性状变异和表现程度取决于几个方面因素：改变区段的大小、该区段带有基因、基因的重要程度以及细胞的染色体倍性水平。通常结构变异轻则引起良性变化和性状变异，重则导致个体死亡。染色体结构变异提供了一种特殊的基因重排途径，是重要的可遗传变异类型之一。它是生物进化与新物种形成的一个重要途径，某些变异甚至可以直接导致生殖隔离。结构变异具有独特的应用价值，尤其是在经典遗传研究、医学以及某些植物育种工作中应用更为广泛，并且某些生物的特定结构变异还具有特殊的应用。结构变异体作为研究材料在分
5、子水平遗传与发育研究中也具有独特的价值。任何涉及多个基因的结构变异对具有单倍性无性世代的微生物都极可能是致死的，具有环状染色体的原核生物尤其如此，因为其环状结构对基因有序列表达具有关键作用。染色体断裂重接也可能导致断裂部位的基因结构与功能异常，甚至产生一些独特的基因突变。第一节 缺失一、缺失的类型及形成缺失是指染色体的某一区段丢失了。布里奇斯（Bridges 1917）在培养的野生型果蝇中发现一只翅膀边缘有缺刻的雌蝇。研究证明，它发生了 X 染色体上包括红眼基因在内的一小段染色体缺失。如果染色体缺失了包括端粒（telomere）在内的染色体末端区段，称为顶端缺失（terminal defici
6、ency, 末端缺失）；如果染色体缺失了一条臂的内部区段，称为中间缺失（interstitial deficiency）（图 6-1）。当染色体上发生一次断裂，保持断头不发生重接愈合，就会产生顶端缺失。如某染色体各区段的正常直线顺序是 abcdefgh（代表着丝粒，下同），在 fg 之间断裂、缺失“gh”区段就成为顶端缺失染色体。“gh”区段不包含着丝粒，称为无着丝粒断片（fragment）。断片在细胞分裂时不能正常分配到子细胞核中，因而在后续细胞分裂过程中会被丢失。染色体也可能缺失一整条臂而成为端着丝粒染色体（telocentric chromosome），有时也把带有染色体臂缺失的生物体称
7、为端体。染色体一条臂上产生两次断裂，重接时将中间区段排除在外，就会形成中间缺失。如前述染色体的 e-f 和 g-h 之间各发生一次断裂，重接时 e 区段断头与 h 区段断头连接，就缺失“fg”区段成为中间缺失染色体；“fg”区段也是无着丝粒断片。如果缺失区段在一个基因内部，就是第五章谈到的基因缺失突变。图 6-1 缺失的类型与形成顶端缺失染色体带有无端粒的断头难以正常愈合，结构很不稳定，因此较少见。中间缺失染色体没有断头外露，比较稳定；也更为常见。如果某对染色体中一条为缺失染色体而另一条为正常染色体，则该个体称为缺失杂合体（deficiency heterozygote）；而带有一对缺失相同区
8、段同源染色体的个体称为缺失纯合体（deficiency homozygote）。二、缺失的细胞学鉴定在最初发生缺失的细胞进行分裂时，后期可以观察到遗留在赤道板附近的无着丝粒的断片。但经过多次分裂后，断片将从子代细胞中消失。缺失染色体长度比正常染色体短，染色体两臂相对长度也会发生变化。如果缺失片段足够长，参照原始材料或物种正常染色体核型进行染色体形态观察就能够对缺失进行初步的细胞学鉴定。顶端缺失染色体的断头可能同另一个有着丝粒的染色体断头重接，形成双着丝粒染色体（dicentric chromosome）。细胞分裂后期如果两个着丝粒分别被牵引向两极，着丝粒之间的区段将形成连接两极的染色体桥，并且
9、被再次拉断形成新的不稳定断头。这一过程被称为断裂融合桥循环（breakage-fusion-bridge cycle），因为它会在每一次细胞分裂过程中反复出现。具有断头姊妹染色体单体间彼此靠近，发生断头融合并形成断裂融合桥循环的可能性很高（图 6-2）。如果一条染色体两个臂都发生顶端缺失，还可能发生两端的断头相互连接形成环状染色体（ring chromosome）。图 6-2 顶端缺失的断裂融合桥循环减数分裂前期 I 同源染色体对应区段配对时，缺失杂合体同源染色体间不能完全对应配对（图6-3）：缺失区段较长时，由于同源染色体末端不等长，顶端缺失杂合体粗线期前后可能观察到正常染色体的突出片段。中
10、间缺失杂合体在偶线期和粗线期可能观察二价体上形成环状或瘤状突起缺失圈或缺失环（deficiency loop）。缺失圈是由正常染色体上与缺失区段对应的部分被排挤形成的。如果缺失区段微小，缺失杂合体也可能并不表现明显的细胞学特征。因此进行微小缺失的细胞学鉴定非常困难，需要借助更精细的细胞学、分子细胞学技术，如染色体显带（banding）、原位杂交（in situ hybridization）等，并结合类似突变基因遗传分析的程序才能完成。缺失纯合体在减数分裂过程中不会出现二价体配对异常现象。图 6-3 缺失个体的染色体联会果蝇等双翅目昆虫的唾腺染色体具有多线性、进行体细胞联会，并可形成标志染色体区
11、段的稳定横纹。如果发生染色体缺失，杂合体唾腺染色体会形成更为明显的末端不等长或缺失圈，通过唾腺染色体观察横纹特征甚至可以进行微小的结构变异与缺失纯合体鉴定（图 6-4）。图 6-4 果蝇缺失杂合体唾腺染色体缺失圈a. 示意 3C2-3C11 区段缺失（引自杨业华, 2000）b. 缺失圈的显微图像（引自 Hartwell et al., 2003）三、缺失的遗传效应染色体区段缺失意味着该区段上载有的基因也随之丢失，所以染色体缺失首先导致缺失区段基因控制的生物功能丧失或表现异常。如图 6-5 为布里奇斯(Bridges C, 1917)观察到的 X 染色体缺失产生缺刻翅变异。缺失还会导致基因间相
12、互作用关系与平衡被破坏，这对细胞和生物体正常生长发育通常是有害的。中间缺失还导致该缺失区段外端载有基因在染色体上的相对位置改变，缺失区段两侧基因间连锁强度增强。图 6-5 影响果蝇翅形的染色体缺失（引自 Hartwell et al., 2003）缺失纯合体一般都表现出致死、半致死或生活力显著降低等现象；缺失杂合体通常也表现为生活力、繁殖力差，当缺失区段较长时也会表现为致死。含缺失染色体的配子体一般是败育的，植物花粉尤其如此，含缺失染色体的花粉即使不败育，在授粉和受精过程中，也竞争不过正常的花粉。胚囊对缺失的耐性比花粉略强，缺失染色体主要是通过雌配子传递给后代。如果缺失的区段较小，不严重损害个
13、体的生活力，含缺失染色体的个体可能存活下来。这类个体往往具有各种异常表现，如人类第 5 染色体短臂缺失杂合个体生活力差、智力迟钝、面部小，另一个最明显的特征是患儿哭声轻，音调高，常发出咪咪声，通常在婴儿期和幼儿期夭折。这种症状被称为猫叫综合症（cat cry syndrome）（图 6-）。有时染色体片断缺失后，其非缺失同源染色体上的隐性等位基因不被掩盖而表现假显性（pseudodominance）现象。如玉米植株颜色紫色（Pl）对绿色（pl）为显性，麦克琳托克（McClintock B, 1931）用经 X 线照射的紫株（PlPl）花粉给正常绿株（plpl）授粉，发现在 F1中出现个别的绿苗
14、（假显性）。进一步研究发现，Pl 基因座位位于玉米第六染色体外端，X 射线照射可导致部分花粉发生第 6 染色体外段缺失。这类花粉受精结合产生的后代中 Pl 基因丢失，来自母本的 pl 基因呈半合状态（hemizygous condition），植株就表现为绿色（图 6-6）。图 6-6 第 5 染色体短臂顶端缺失引起猫叫综合症（引自 Klug et al., 2002）图 6-6 玉米植株颜色的假显性现象第二节 重复一、重复的类型及形成重复是指染色体多了自身的某一区段。通常把重复归纳为顺接重复和反接重复两种类型（图 6-7）：顺接重复（tandem duplication, 串联重复）指重复区
15、段与原有区段在染色体上排列方向相同；反接重复（reverse duplication）指重复区段与原有区段的排列方向相反。如果重复区段仅限于一个基因内部，就是第五章谈到的基因插入（重复）突变。图 6-7 重复的类型与形成图 6-7 示意了重复形成的断裂重接机制。正常区段顺序为 abcdefgh 的一对同源染色体，分别发生同一条染色体臂不同位置断裂（两次断裂），可形成 4 个断头。如果 g 断头与 f 断头错误重接，就形成“fg”区段顺接重复染色体（abccdefgfgh）。如果一条染色体发生一次断裂，其同源染色体发生两次断裂（共 3 次断裂），可形成 6 个断头。如果无着丝粒“fg”区段在重接
16、时，发生如图 6-7 右所示的错误重接，将形成“fg”区段反接重复染色体（abcdegffgh）。在这种情况下，如果“fg”区段重接方向不发生倒转也可以产生顺接重复。按照断裂重接假说，重复区段只能来自于其同源染色体，因此一条染色体重复必然导致其同源染色体缺失。如果图 6-7 中 e、h 两个断头间没有重接将导致大片段（fgh）顶端缺失，即使重接也将形成“fg”区段中间缺失染色体。染色体断头重接可能是随机的，如果图 6-7 左图中 e、g 断头重接也会产生双着丝粒染色体（abcdefgedcba），继续发生结构变异，而不能稳定成型。重复区段并不总是与原有区段邻接，当重复区段出现在同一染色体的其他位置，称为错位重复（displaced duplication）。如图 6-7“fg”区段错位重复染色体（abfgcdefgh）。错位重复的形成与反接重复形成相似，至少需要一对同源染色体上发生三次断裂。减数分裂过程中部分同源区段发生错误配对，错配区内发生不等交换也会同时产生缺失染色体与重复染色体。一个典型的例子是果蝇 X 染色体
