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1、构象受限的主链环化的促生长素抑制素类似物构象受限的主链环化的促生长素抑制素类似物摘要摘要本发明公开了新的肽类似物。新的肽是构象受限的主链环化的促生长素抑制素类似物。也公开了合成这些促生长素抑制素类似物及制备这些促生长素抑制素类似物库的方法。此外,还公开了含有该促生长素抑制素类似物的药物组合物,以及应用这样的组合物治疗内分泌失调,肿瘤和代谢失调的方法。权利要求权利要求(18)1具有通式()的主链环化的促生长素抑制素类似物:未提供图片。查看 PDF式()其中:a-c 各自独立地代表1-8或0的整数;(AA)代表氨基酸残基,其中每条链中的氨基酸残基可以相同或不同;Q 代表 H 或酰基;E 代表羟基,
2、羧基保护基或氨基,或者末端羧基可以还原为 CH2-OH;R1和 R2各自代表任选与特定保护基团键合的氨基酸侧链;线代表下式桥基:-(CH2)x-M-(CH2)v-;M 选自酰胺,硫醚,硫酯和二硫化物;x 和 y 各自独立地代表1-10的整数。2具有通式(a)的权利要求1的主链环化的促生长素抑制素类似物:未提供图片。查看 PDF式(a)其中 m 和 n 是1-5;X 代表羧基末端酰胺或醇;R5不存在或者是 Gly,(D)-或(L)-Ala,Phe,Nal 和 -Asp(Ind);R6和 R11独立地是 Gly 或(D)-或(L)-Phe;R7是 Phe 或 Tyr;R10不存在或者是 Gly,A
3、bu,Thr 或 Val;R12不存在或者是 Val,Thr或 Nal,和 Y2选自酰胺,硫醚,硫酯和二硫化物。3具有通式(b)的权利要求2的主链环化的促生长素抑制素类似物:未提供图片。查看 PDF式(b)其中 m 和 n 是1-5;X 代表羧基末端酰胺或醇;R6和 R11独立地是 Gly 或(D)-或(L)-Phe;R7是 Phe 或 Tyr;R10不存在或者是 Gly,Abu,Thr 或 Val;和 Y2选自酰胺,硫醚,硫酯和二硫化物。4具有下面结构的权利要求3的主链环化的促生长素抑制素类似物环NPhe-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-NPhe-Thr-X 其中 X 代表羧基末端酸,
4、酰胺,酯或醇。5具有下面结构的权利要求4的主链环化的促生长素抑制素类似物未提供图片。查看 PDF其中 X 代表羧基末端酸,酰胺,酯或醇。6具有下面结构的权利要求3的主链环化的促生长素抑制素类似物环NPhe-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-NPhe-Val-X 其中 X 代表羧基末端酸,酰胺,酯或醇。7具有下面结构的权利要求6的主链环化的促生长素抑制素类似物未提供图片。查看 PDF其中 X 代表羧基末端酸,酰胺,酯或醇。8具有通式()的权利要求1的主链环化的促生长素抑制素类似物:式未提供图片。查看 PDF其中 i 和 j 独立地是1-5;X 代表羧基末端酰胺或醇;R5是(D)-Phe 或(
5、L)-Phe,Ala或 Lys;R6不存在或者是 Phe;R7是 Tyr 或 Phe;R10不存在或者是 Thr,Val,Ser或 Abu;R11是 Phe,Gly 或 Ala;R12是 Trp,Thr,Val,2-Nal 或(D)-2-Nal;和 Y1选自酰胺,硫醚,硫酯和二硫化物。9具有通式()的权利要求1的主链环化的促生长素抑制素类似物:未提供图片。查看 PDF式其中 i 和 j 独立地是1-5;X 代表羧基末端酰胺或醇;R5是 Phe,(L)2-Nal 或(D)-2-Nal;R6是 Phe,Gly 或 Ala;R7是(D)Phe,pCl(D)Phe,pNH2Phe 或(D)Tyr;R1
6、0是(D)Thr,(D)Val,(D)Ala,(D)Leu 或(D)Glu;R11是 Phe,Gly 或 Ala;R12不存在或者是 Thr 或 Val;和 Y1选自酰胺,硫醚,硫酯和二硫化物。10具有通式()的权利要求1的主链环化的促生长素抑制素类似物:未提供图片。查看 PDF式其中 i 和 j 独立地是1-5;X 代表羧基末端酰胺或醇;R5不存在或者是(D)Phe 或2-Nal;R6是 Phe,Gly 或 Ala;R7是(D)Phe,pCl(D)Phe,pNH2Phe 或(D)Tyr;R8是(D)或(L)Trp;R10是(D)Thr,(D)Val,(D)Ala,(D)Leu 或(D)Glu
7、;R11是Phe,Gly 或 Ala;R12是 Thr,Val,Ala,-Ala,(L)2-萘基丙氨酸或(D)2-萘基丙氨酸;和 Y1选自酰胺,硫醚,硫酯和二硫化物。11具有通式()的权利要求1的主链环化的促生长素抑制素类似物:未提供图片。查看 PDF式其中 i 和 j 独立地是1-5;X 代表羧基末端酰胺或醇;R1是 Ala 或(D)-2-Nal;R3是 Phe,Gly,Ala 或 Lys;R4是 Lys 或 Arg;R5是(L)Asn 或(D)Asn;R7是Phe,Gly,Ala 或 Lys;和 Y1选自酰胺,硫醚,硫酯和二硫化物。12药物组合物,含有权利要求1-11任一项的促生长素抑制素
8、类似物和制药可接受载体或稀释剂。13权利要求12的药物组合物,其中促生长素抑制素类似物是环NPhe-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-NPhe-Thr-X 其中 X 代表羧基末端酸,酰胺,酯或醇。14单位剂量形式的权利要求13的药物组合物。15权利要求12的药物组合物,其中促生长素抑制素类似物是环NPhe-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-NPhe-Val-X 其中 X 代表羧基末端酸,酰胺,酯或醇。16单位剂量形式的权利要求15的药物组合物。17治疗内分泌失调,肿瘤或代谢失调的方法,包括对需要治疗的个体施用治疗有效量的权利要求1-11任一项的促生长素抑制素类似物。18权利要求1-11
9、任一项的促生长素抑制素类似物在制备治疗内分泌失调,肿瘤或代谢失调的药物中的用途。说明说明构象受限的主链环化的促生长素抑制素类似物发明领域本发明涉及通过新的键环化的构象受限的 N 主链环化的促生长素抑制素类似物,涉及这些主链环化的肽类似物的制备方法,涉及应用这些肽类似物的方法,以及涉及含有该肽类似物的药物组合物。发明背景促生长素抑制素类似物促生长素抑制素是在中枢神经系统和外周组织中发现的环十四肽。其最早是从哺乳动物下丘脑分离的,并且鉴定为生长激素从垂体前叶分泌的重要的抑制剂。其多生物活性包括对从胰腺分泌胰高血糖素和胰岛素的抑制作用,对大多数内脏激素的调节作用,以及对贯穿中枢神经系统的运动活性和认
10、识过程所涉及的其它神经递质的释放的调节作用(参见综述 Lamberts,内分泌研究(Endocrine Rev.,)9:427,1988)。另外,促生长素抑制素及其类似物是治疗各类型肿瘤的潜在的有用的抗增殖剂。天然的促生长素抑制素(也称为促生长素释放抑制因子,SRIF)具有下面的结构式:H-Ala1-Gly2-Cys3-Lys4-Asn5-Phe6-Phe7-Trp8-Lys9-Thr10-Phe11-Thr12-Ser13-Cys14-OH 其最早由Guillemin 及其同事分离到(Bruzeau 等,科学,179:78.1973)。其通过与受体家族的相互作用而显示其作用。最近已经鉴定和克
11、隆了五种受体亚类,称之为 SSTR1-5。促生长素抑制素以其天然的形式作为治疗剂具有有限的用途,因为其具有两种所不期望的性质:不好的生物利用率和短的作用持续时间。为此原因,在过去的二十年间已经进行了很大努力来发现有关对生长激素,胰岛素或胰高糖素抑制作用的药效,生物稳定性,作用持续时间或选择性具有优越性的促生长素抑制素类似物。结构-活性相关研究,光谱技术,例如圆二色性和核磁共振,以及分子模型研究出以下结论:天然促生长素抑制素的环部分的构象很有可能是反向平行的 -片层;Phe6和 Phe11通过两个芳香环之间的疏水性相互作用而在稳定药效团构象中起重要作用;反向平行的 -片层中 -转角周围的4个氨基
12、酸 Phe7-Trp9-Lys9-Thr11对于药效团是基本的;对于促生长素抑制素受体亚型2至5的相互作用(D),Trp8优于(L)Trp8。然而,含有通过二硫桥连接的该4个氨基酸的六肽促生长素抑制素类似物在体外和体内几乎是灭活的:未提供图片。查看 PDF尽管其具有置换天然促生长素抑制素中 Phe6-Phe11疏水性相互作用的共价二硫桥的优点。为了提高该六肽促生长素抑制素类似物的活性进行了4方面主要研究。(1)通过促进顺式-酰胺键的环化作用,或者通过对分子进行第二环化作用得到二环类似物,来置换二硫化物桥。两种情况下,得到的类似物具有减小数值的自由度构象度。(2)用其它天然或非天然氨基酸置换 P
13、he7-(D)Trp8-Lys9-Thr10序列中原残基,例如用 Thr7置换 Phe7和用 Val10置换 Thr10。(3)插入另外的来自天然促生长素抑制素的官能基团,注意这些新的元素要对与受体的相互作用起作用。(4)删除4个氨基酸 Phe7-(D)Trp8-Lys9-Thr10中的一个,假设该类似物会更有选择性。促生长素抑制素类似物,MK-678:环(N-Me-Ala6-Tyr7-(D)Trp8-Lys9-Val10-Phe)是用上述头三项研究设计的强有力的促生长素抑制素类似物的例子(Veber 等,生活科学(Life Science,)34:371,1984)。在该六肽类似物中,顺式-
14、酰胺键位于 N-Me-Ala 和 Phe11之间,Tyr7和 Val10分别置换 Phe7和 Tyr10,并且从天然促生长素抑制素结合 Phe11。另一组促生长素抑制素类似物(美国专利4310518和4235886)包括 Octreotide:未提供图片。查看 PDF其是迄今可购得的唯一许可的促生长素抑制素类似物。其是用上述第三项研究开发出来的。在这里,假设(D)Phe5和还原的 C-末端 Tyr12-CH2OH 分别占据天然 Phe6和 Tyr12的构象空间的一部分。化合物 TT-232:未提供图片。查看 PDF与 Octreotide 密切相关,并且是完成上述第四项研究的例子。缺失 Tyr
15、10可能是其关于抗肿瘤活性中高功能选择性的原因。这些高效力促生长素抑制素类似物的例子提示在位置6和11的苯丙氨酸不只是在稳定药效团构象中起重要作用,而且还在与受体的相互作用中起功能作用。还留有一个问题就是一个苯丙氨酸(或 Phe6或 Phe11)对于与受体的相互作用是否是足够的或者两者都是需要的。现在已经知道,促生长素抑制素受体构成五种不同受体亚型族(Bell 和 Reisine,神经科学动态(Trends Neurosci.),16,34038,1993),其可以根据其组织特异性和/或生物活性来区分。本领域已知的促生长素抑制素类似物可能不能提供足够的选择性或受体亚型选择性,特别是作为抗肿瘤剂
16、(Reubi 和 Laissue,TIPS,16,110-115,1995)。与转移类癌瘤肿瘤相关的症状(发烧和腹泻)和与分泌血管作用肠肽(VIP)的腺癌相关的症状(水样腹泻)用促生长素抑制素类似物治疗。也已经证明用促生长素抑制素治疗严重的肠胃出血。促生长素抑制素由于其抗分泌活性也可以用于其它分泌激素肿瘤(例如胰岛细胞肿瘤和肢端肥大症)和依赖激素的肿瘤(例如软骨肉瘤和骨肉瘤)的缓和治疗。肽模拟物作为有机化学和分子生物学主要研究的结果,现在很多生物活性肽可以以对于药物和临床应用足够的量制备。因此在最近几年,对于处理和治疗涉及肽的病状已经建立起新的方法。但是,由于下列原因,肽作为药物使用是有限的:a)其对于在胃肠道和血清中的蛋白酶解的低的代谢稳定性;b)其口服吞下后不好的吸收作用,特别是由于其相对高的分子量或者缺少特异的运送系统,或者两者兼而有之;c)其通过肝和肾的快的排泄作用;和 d)其在非靶物器官系统中的不期望的副作用,因为肽受体可以广泛分布于生物中。此外,除少数例外外,小至中等大小(少