α-突触核蛋白与帕金森病关系的研究进展

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1、广东 医学2 0 1 3年 1 2月 第 3 4卷第 2 3期 Gu a n g d o n g Me d i c a l J o u r n a l D e c 2 0 1 3， V o 1 3 4， N o 2 3 O L 。 突触核蛋 白与帕金森病关系的研究进展 陈琳 ，彭芳 ， 郁 可，林杭 ，王庆松 中国人民解放军成都军区总医院神经内科( 成都 6 1 0 0 8 3 ) 自 1 8 1 7年 J a me s P a r k i n s o n首 次描 述 帕金 森 病 ( P a r k i n s o n d i s e a s e ， P D) 为“ 震颤麻痹” 以来， 人类

2、对 P D的认识已有 2 0 0年 来的进展 ， 无论 从病 因和发 病机 制 的认 识 ， 还是 对 其 诊断和治疗手段的探索， 都有了长足的进步。迄今为止， P D 的发病机制仍不完全清楚， 但 P D典型的病理改变是形成路 易体 ( L e w y b o d y ， L B ) ， 而 一突触核蛋 白( 一s y n u c l e i n ， d s y n ) 是 L B的主要 成分 ， 仪一s y n可能从 多个方 面影 响 P D发 病机制， 原因通常归咎于其异常的可溶性低聚物构象， 亦称 为淀粉样纤维化。因此， 一s y n在 P D的发病中可能起到关 键作用， 并可能为治疗

3、 P D带来新的策略 ， 对其他神经 系统 退行疾病 的治疗 也有 帮助 。本 文综述 仅一s y n与 P D之 间的 联 系。 1 仅一 s y n的结构和功 能 仪一s y n是一个由1 4 0个氨基酸组成的蛋白， 在水溶液中 并没有特定的结构， 因此称 为天然展开蛋白( n a t i v e l y u n f o l d e d p r o t e i n ) 。然而， s y n可形成 一螺旋结构， 绑定到带 负电荷的脂类， 存在于细胞膜如磷 脂， 也可以在长时期的孵 育后 变成 B折叠结构 。e 1 一s y n包含 3个特 定 的区域 ： ( 1 ) 一 个具 有 1 6 0

4、残基 的氨基酸末端 ， 包含载脂 蛋 白及 脂类结合 部 ， 具有水 、 脂 两亲性 的螺 旋结构 ， 推 测倾向于形成膜 结合 的 d一螺旋结构 ； ( 2 )中心疏水性结构( 6 19 5 ) ， 也称 为 N A C 区， 有形成 B折 叠的倾 向； ( 3 ) 一个羧基末端， 高度带 负电 荷 ， 容 易形成 非结 构化 形 式。 一s y n基 因的转 录序 列 至 少 有2个短的拼接变体， 但是它们的生理功能和病理的作用还 不清楚 。 0 【 一s y n是 s y n u e l e i n家族的成 员， s y n u e l e i n家族还 包括 B s y n和 一s y

5、 n ， 从 结构上 区分 仪一s y n和其他 两种 s y n ， 主要 是 s y n具有独特的 N A C区。这 3个 s y n都是神 经蛋白， 在生理条件优先定位于突触前终端 J 。尽管在共核蛋 白病 的病理中也有一些关于ps y n和 y s y n的报道， 但是它们 的存在并不具有普遍性 。 仅一s y n在神经 系统大量表达， 在总细胞质蛋白中约占 1 。在正常大脑的免疫组化中发现点状神 经纤维染色形 式， 包括突触前端染色， 而细胞体染色形式较少见。在突触 前端染色中， 一s y n只是在突触前段 附近表达， 并不是表达 在突触囊泡中。对于生理条件下 一 s y n是否在神

6、经胶质细 胞中表达尚存在争议； 有报道认为即使有表达， 也是很低的 表达水平 J 。在神经细胞分化中诱导 旺一s y n表达， 可以确 定神经元表型并建立突触联 系， 成为突触结构中的蛋白成 分 J 。总的来说 ， 在神经元递质释放过程 中， 仪一s y n可能仅 起到 细微 的作 用。F O R T I N等 用 荧 光标 记 一s y n ， 发 现 仪一s y n从囊泡到神经元释放， 并逐渐回归。这些结果表明 s y n可以迅速绑定到囊泡， 提示 o 一s y n可能具有囊泡起 源 ， 可 以影 响磷 脂酸代谢。 总之， 一s y n的主要功能可能通过参与突触复合体的 形 成 ， 控制神

7、 经递质的 释放 。 了解 s y n的生理 功 能可 能 3 6 7 7 帮助洞悉相关疾病机制中的异常触发。 2 P D与 仪一s y n 之 间的遗传 学联 系 1 9 9 7年 P D的研 究得 到 了第一个里程碑 式 的发 现， P O L Y ME R O P O U L O S等 报道 了在 一个 大 型的 意 大利 家族 和在一些希腊家族性病例 中， 编码 仅一s y n的基因( S N C A) 突 变与 P D存在联 系。这种 突变对应的基 因 S N C A基 因 G 2 0 9 A 的替换， 导致 A 5 3 T变化 ， 即 5 3位的精氨酸变成了苏氨酸。 遗传性 P D

8、的遗传模式是常染色体显性遗传， 这种疾病呈早 发型， 通常在4 O岁左右发病。尽管当时有一些怀疑 ， 因为啮 齿动物 S N C A同族体 5 3位置的氨基酸本 身就是苏氨酸， 但 是并未深入研究。此后 ， 又确定了另外 2个 S N C A基因点突 变与 常染色体 显性 P D相关 J ， 即 A 3 0 P和 E 4 6 K氨基 酸的 变化。第二个里程碑式是将 S NC A与 P D联系起来的研究， 通过不 同的机 制确定 S N C A三倍体 定位 于不 同的 P D 家庭 ， 表现 出常染色体显性遗传模式 ” J 。提示 一s y n致病性 变 化具有形成 多倍体重复的潜在性， 并在随

9、后的蛋白质水平得 到 确认 。其他 P D家族研 究发 现存在二倍 体 的 S N C A， 同 样 与常染 色体显性遗传 P D相 关” I 。值得注意的是 ， 多倍 体 重复存在基因剂量效应， 与二倍体相比， 在三倍体病例中症 状 出现更早更重 。发现 P D与 O r_ 一s y n之间的存在联 系， 同时也确凿地表明基因缺 陷可以导致 P D， 具有历史价值和 重要意义。虽然家族因素只是 P D中的小部分情况， 但在特 定的家族明确的情况下发现基因缺陷与 P D存在联系具有开 创性 ， 因为它为此后研究 P D的遗传 因素指明 了一个方向。 当在罕见的家族性病例中识别到一个特定的遗传缺

10、陷， 研究者立即就会研究该基因在散发性病例 中的情况， 希望确 定该基 因多态性与该 疾病的关联 。对 于 P D和 一s y n ， 早期 的研 究集 中在 S N C A 的 R e p l多 态 区域 上 ， R e p l区定位 于 S N C A转录起 始位 点上游 约 1 0 k b的位 置。结果发现 ， R e p l 区域的基因多态性对散在 P D患者具有相关风险， 并在 随后 的大型 Me t a分析 中进一 步确定 。另外一 些研 究发 现 P D 与 S N C A的 3 区域也有联 系 1 5 j 。但是用 Me t a分析研 究这种 联系容易出现假阳性 ， 因此通过大

11、型无偏差的全基 因组关联 研 究( G WA S ) 明确 S N C A 与 P D 的 关 系显得 至 关 重要 。最 终 ， G WA S明确 S N C A也与散发 P D密切 相 关， 这让 P D 的研 究进入 了分子遗传学时代。 3 O r 一 s y n参与 P D及相关疾病的神经病理 将 S N C A基 因与 P D联 系起 来后 ， 研究人 员迅速开发 出 合适的抗 一 s y n抗体， 并使用它们研究P D患者的组织病理 学切片。令人振奋的结果发现， 在 L B中检测到 o 【 一s y n ， 特 别是存在于“ h a l o ” 样的夹杂物中 1 6 j 。对 一s

12、 y n的免疫组织 化学研究， 得 出了3个主要见解： ( 1 ) s y n在 P D中的病理 过程并不仅限于细胞体， 同时也 突出在神 经炎的过程 中； ( 2 ) 0 l s y n广泛存在 于 P D患者的脑 内而不仅仅是 L B中； ( 3 ) s y n还 出现在 一 系列共核 蛋 白病 中， 如 多系统萎 缩、 3 6 7 8 广东医学2 0 1 3年 1 2月 第 3 4卷第 2 3期 Gu a n g d o n g Me d i c a l J o u r n a l D e c 2 0 1 3， V o 1 3 4， N o 2 3 路 易体痴呆 ( D L B s )

13、、 多数 阿 尔茨海默 病、 铁 离子沉积神 经退 化( N B I A 1型) 、 单纯 自主神经衰弱及 亚型特发性震颤 J 。 每一种疾病中0 I s y n在细胞和脑组织区域分布水平都是不 同的 。 在 B R A A K等 的研 究中， 对大量尸检病例行 0 【 一s y n 免疫组织化学研 究， 开创性定义了 P D病理的阶段 ( B r a a k s t a g i n g ) 。基于 s y n神经炎的病理( 路易神经突) ， 他们提 出了一共 6个阶段 的病理 学过程 ， d s y n 神 经 炎的第一阶段 开始于嗅球和迷走神经背核， 随后逐渐进展， 发展为广泛分 布 于全

14、脑的病理特点 ， 甚至涉及 到联 合皮层 区域。其 中黑质 受累被 定 义在 第三阶段。当然也 有研 究者反对 这种分 段 ， 并且 认为这种假 说 不能解释 缺 乏临床 症状 的患 者也 有广泛的 s y n病理改变， 也不能解释在大群体的 D L B s 病 例 研究 中并不是全部 的 D L B s 都 出现这 种病理 表现 。值 得 注意的是 ， 整体上 看 P D患者大脑大部分异常 o r 一s y n堆积 是在神经炎过程 中， 虽然 L B中也存在 0 l s y n ， 但可能也只 是冰 山中的一 角。 总的来说， 0 l s y n水平升高发生在 P D的早期。但是， 疾病早期

15、的 s y n病理改 变并不能确定 为疾病进程 中的主 要 因素。尽管如此 ， 大 多数研究 P D的 学者仍 然认 为 仅一s y n 超表达的细胞和动物模型最为重要， 这种 仅一s y n蛋 白的异 常堆积可能是 P D发病机制 的驱 动力。 4近年来 的进展 近年来越来越多的证据指出 一s y n是朊病毒蛋 白， 也 提 出了 P D是 一种朊蛋 白病 的假说 ， 错误折叠的 一s y n可以 在细胞之间传播病理过程， 有学者 将年轻的神经元通 过 立体定向技术移植到死 亡 P D患者的纹状 体 ， 可 以导 致这 些神 经元也 出现 s y n的病理 学改 变。体 内的研 究表 明，

16、一s y n的病理学改变可以在细胞之间转移和传播， 并成功 在 宿主大脑和移植 细胞之 间转移 0 l s y n 。F R E U N D T等 将 小鼠神 经元细胞移植到 包含 阳性人 0 【 一s y n的转基 因动 物 的海马中， 发现 1 周后， 小鼠神经元也表现 出人 一s y n阳性 免疫反应， 4周后表达出人 s y n聚集。体外实验在微流体 系统中进行小鼠原代皮层和海马神经元培养， 孤立细胞体和 细胞轴 突， 发现 s y n可 以沿细胞轴 突转运 。 此外， 神经炎症在 P D发病机制中的研究也是近年来的 热点。在多种 o r 一s y n的转基因小鼠系中都发现 了小胶质细 胞病理增生。有研究指 出， 在 T H Y一1野生型 o r 一s y n小鼠 系中发现早期和晚期均存在小胶质细胞增生， 该研究首次观 察到在纹状体