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1、中国中西医结合肾病杂志 2 0 1 3年 l 1月第 1 4卷第 1 1 期C J I T WN， N o v e m b e r 2 0 1 3 ， V o 1 1 4 ， N o 1 1 讲 座 与 综 述 T S P一1 一C D 4 7 信号轴在肾缺血再灌注 损伤 中的作用机制研究进展 艾娜 谢席胜 夏梦迪 缺血再灌注损伤( i s c h e mi a r e p e r f u s i o n i n j u r y ， I R I ) 是导致急 性肾损伤和急性移植物功能障碍以及迟发性肾移植 肾衰竭的 一个重要原因。在这个过程中， 细胞外基质和基质蛋白的作 用仍未知。已证 实血小板
2、反应蛋白 一1 ( t h r o m b o s p o n d i n一1 ， T S P一1 ) 与急性肾损伤有关。T S P一1 是 C D ， 的反受体 ， 同时它 也是 C D 唯一已知的可溶性配体 。新发现证实， C D ， 可以调 节多种细胞生存和死亡途径 。 1 T S P一1 和 C D 简介 T S P一1是一种分子量为 4 5 0 k D的同源三聚体基质糖蛋 白， 因最初从人血小板中纯化而得名。T S P一1 在成年动物表达量 很少， 主要贮存在血小板储存池， 血浆循环浓度小于 1 0 0 p m o l L 。 生理情况下， 多种细胞包括血管 内皮细胞 ( v a s
3、 c u l a r e n d o t h e l i a l c e l l ， V E C ) 和平滑肌细胞( s m o o t h m u s c l e c e l l ， S MC) 等都可以合 成 1 1S P一1 。在肾脏疾病发展过程 中 T S P一1都有表达 J ， T S P一1 可以诱发组织对损伤的响应。T S P一1 C末端结构域通 过高亲和力方式与 C D 结合 ， 激活 C D 改变许多细胞过程 ， T S P一1通过与血管 内皮细胞受体 C D 相互作 用抑制血管 生成 。 2 T S P一1 、 C D 与肾缺血再灌注损伤 T S P一1 在。肾损伤和肾脏疾
4、病的临床前模型中起 了重要作 用。L a r i o 等 在猪非心脏跳动的供体 肾移植模型 中， T S P一1 m R N A的表达显著增加。同样， H o t c h k i s s 等 在慢性 肾病同种 异体肾移植的患者发现 T S P一1表达增加。T h a k a r 等 在肾 I R I 的小鼠和大鼠近端肾小管发现 T S P一1 表达增加 ， 而敲除 T S P一1的肾I R I 小鼠， 。肾功能损伤得到保护。C D ， 在肾脏广泛 表达， 但它在实质和间质细胞促进肾损伤的机制还不清楚。 2 I T S P一1 一C D 信号轴抑制多种细胞生存途径 2 1 1 T S P一1 一
5、C D 信号轴与一氧化氮低浓度的一氧 化氮( n i t r i c o x i d e ， N O) 在心血管生理过程中具有促进血管舒张 和抗血栓形成和抗炎作用。Wa n g等 通过大鼠。肾I R I 模型 ， 发现肾I R I 大鼠肾脏 N O减少 ， 诱导型一氧化氮合酶( i n d u c i b l e n i t r i c o x i d e s y n t h a s e ， i N O S ) 表达减少。T S P一1 通过结合并激活 C D ， 抑制组织对缺血应激的响应， 控制 N O引起的血流变 化 。同样 V e r s t e i l e n等 在。肾I R I 大鼠
6、模型研究也证实， I R I 组大鼠肾脏 N O减少， 并伴随肾组织血流的减少。在 C D 敲除 的固定缺血损伤小鼠模型， 动物存活率接近 1 0 0 ， 表明 C D 是介导 T S P一1 对缺血应激作用最主要的受体 。内源性 N O 1 01 3 通过内皮一氧化氮合酶( e n d o t h e l i al n i t r i c o x i d e s y n t h a s e ， e N O S ) 的合成， 使血管平滑肌舒张， 降低血管阻力 ， 促进血流和增加组 织灌注， 降低内皮细胞的炎症反应 ， 减少血小板聚集和促进血 管生成 。T S P一1 一C D ， 信号轴通过抑
7、制钙离子流出而抑制 e N O S的活性 。在 T S P一1敲除的小 鼠， 通过测量 e N O S的磷 酸化 ， 发现 e N O S活性增强 。N O在细胞内的主要 目标是可 溶性鸟苷酸环化酶( s o l u b l e g u a n y l y l c y c l a s e ， s G C) ， 通过血红素 辅基与 N O结合， 增加循环中环磷鸟苷 ( c y c l i c g u a n o s i n e m o n o p h o s p h a t e ， c G MP ) 的合成 。活化的 C D 部分通过改变细胞 内钙离子信号， 直接抑制 N O介导的 s G C的
8、活化， 活化的 C D 也可通过没有血红素作用靶点 的药物， 抑制 N O非依赖性 的 s G C的活化。 。在血小板和血管平滑肌细胞中， T S P一1可以 直接抑制 s G C下游侧的 c G MP的目标蛋白激酶 G( P K G) i s 。 血小板上活化的 C D 通过抑制 N O和刺激血小板聚集以及血 栓形成 ， 可以阻碍血液的流动和组织的灌注。T S P一1通过与 内皮细胞 C D 受体结合并激活， 抑制动脉血管扩张并增强血管 收缩， 从而使对血管系统的作用转化为对全身的影响 。由此可 见 T S P一 1 一 C D 信号轴对 N O的调节在肾 I R I 模型肾组织缺血 的调节
9、中具有重要的作用。 2 1 2 T S P一1一C D 信号轴与 c A M P、 c G MP 环磷酸腺 苷 ( c y c l i c a d e n o s i n e m o n o p h o s p h a t e ， c A MP ) 通过 多种 途径调 节 ， 促进细胞存活。在心血管系统中， c A M P是一种有效的动脉血 管扩张剂 2 o 3 。Z h a n g 研究发现， 在肾移植保存液中盐酸奥普 力农通过增加细胞内的 c A MP水平 ， 可以保护。肾脏受到 I R I 。 在血管平滑肌细胞 ， 细胞内 c A M P和 c G M P可以调节细胞的黏 附 、 收缩
10、、 增殖和迁移 ， c G M P通过反馈调节 c A M P的水平 ， 控制 水解作用 。T S P一1 部分通过 c G MP依赖途径抑制磷酸二酯 酶 一 3调节血管平滑肌c A MP水平。Y a o 等 在T S P一1 敲除的 小鼠发现， 血管平滑肌和骨骼肌 c A MP水平持续增高 ， T S P一1 通过抑制 c A MP介导的肌球蛋白轻链 一 2的去磷酸化。肌球蛋 白轻链的去磷酸化是血管平滑肌收缩机制中的重要环节 ， T S P一1 可以通过抑制肌球蛋白轻链 一 2的去磷酸化， 引起血管 平滑肌舒张功能障碍。Wa t t s等 证实在血管平滑肌细胞 C D ， 可以通过 G蛋白调
11、节腺苷酸环化酶使 c A MP合成减少。 F r a z i e r 等 研究证实， 在血管平滑肌细胞 T S P一1最有可能通 过 C D 介导的方式抑制 c A MP的合成。T S P一1一C D 信号轴 可能通过抑制血管平滑肌细胞中c A MP的合成， 调节血管平滑 肌的收缩 ， 调节缺血肾组织的供血。 2 1 3 T S P一1 一C D 信号轴与磷酸化的 V E G F V E G F R 2 泸州医学院 2 0 1 1 级肾脏内科研究生( 泸州6 4 6 0 0 0 ) 川北医学院第二临床医学院( 南充市中心医院) 肾内科 ( 南充6 3 7 0 0 1 ) 通讯作者 1 O1 4
12、 中国中西 医结合 肾病杂志 2 0 1 3年 l 1月第 1 4卷第 l 1 期C J I T WN N o v e m b e r 2 0 1 3 ， V o 1 1 4 ， N o 1 1 信号通路血管内皮生长因子( v a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r ，V E G F ) 在维护一个成熟和健康的血管网络中具有重要的作 用。V E G F可以刺激 内皮细胞增殖、 迁移、 黏附和运动。L i u 等 钊在小鼠肾I R I 模型中发现， 肾 I R I 组大鼠肾脏 V E G F和血 管内皮生长因子受体
13、2 ( v a s c u l ar e p i d e m a l gro wth f a c t o r r e c e p t o r 一2，V E G F R 2) 的 m R N A和蛋 白表达水平都增加， V E G F和 V E G F R 2的升高可以调节新生血管的生成。而 T S P一1 一C D ， 信号轴可以抑制 V E G F和 V E G F R 2的活化， 从而抑制新生血管 的生成， 阻碍肾缺血再灌注损伤的修复。I s e n b e r g等 研究表 明， T S P一1 可以抑制由 V E G F介导的对血管内皮细胞的作用。 T S P一1 可以通过直接与 V
14、E G F受体结合 ， 或问接通过与 V E G F 竞争性结合细胞表面的硫酸乙酰肝素蛋 白聚糖 抑制 V E G F 信号通路 的作 用。T S P一1可 以抑制 V E G F R 2的磷酸化 和 V E G F R 2下游的AK t 或 S r c 蛋白激酶， T S P一1的这种抑制作用 与它包含 C D ， 结合位点的结构域的功能有关， 当 C D 表达被 抑制或 C D 表达缺 失时， 对 V E G F R 2磷酸化 的抑制作用消 失 。内皮细胞 C D 可与 V E G F R 2结合， 而 T S P一1 与内皮细 胞 C D ， 的结合破坏了这种关联 ， 从而抑制 V E
15、G F R 2的活化和 V E G F信号通路 。由此可见， C D 在 T S P一1对 V E G F R 2磷 酸化的抑制过程中具有不可替代的作用。C D ， V E G F R 2信号 通路的抑制剂 ， 可能会成为潜在的抗血管生成药物。 2 2 T S P一1 一C D ， 信号轴刺激多种细胞损伤途径R O S 升高引起的氧化应激成为许多心血管疾病的病理生理学基础， 包括 I R I 。 I 。R O S及相关氧化应激可诱导细胞死亡 ， 激活血管 壁中的氧化还原信号转导途径， 导致血管功能障碍。在缺血缺 氧条件下， T S P一1 、 C D 的表达上调与血管内皮细胞 R O S的产
16、生增加有关 。相反， 在缺氧的内皮细胞， 使用单克隆抗体阻 断 C D ， 的活化可以完全阻断 R O S的产生， 表明活化的 C D 在 促进血管 R O S的产生中有直接作用。 诱导型一氧化氮合酶( i n d u c i b l e n i t r i c o x i d e s y n t h a s e ， i N O S ) 是细胞 R O S的主要来源， K r o n c k e等 发现在野生型 I R I 老鼠 肾脏 i N O S mR N A显著增加。而 C D ， 敲除小鼠。肾脏 I R I 后没有 检测到 i N O S 。炎性细胞是 i N O S表达的一个主要来源。I R I 后， C
