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1、论药品生产企业计算机化系统的验证梁毅张玉倩王燕（中国药科大学国际医药商学院， 江苏 南京 210009）摘 要： 介绍了药品生产企业计算机化系统的法规要求， 从验证内容的研究、 软件验证的研究、 系统整体测试、 系统 验收确认方面， 对计算机化系统验证进行了探讨， 以期为制药企业提供相关参考。 关键词： 计算机化系统； 验证；GMP这些设备必须进行必要的检查、 校准和验证， 并使得验证活动得以持续， 确保其工作性能安全稳定。 虽然到目 前为止， 美国FDA还没有颁布计算机化系统验证的指 南， 但是早在2002年11月， 美国FDA颁布了适用于医疗 器 械 中 的 软 件 验 证 的“ Gene
2、ral Principles of Software Validation”， 这个指南对于药品生产与质量管理中的计 算机化系统验证具有一定的指导意义与参考价值。欧盟GMP第2部分 （基本要求） 与附录11计算机 化系统 ，对计算机化系统的验证作出了明确规定， 其 主要精神如表2所示。表2 欧盟GMP关于计算机化系统验证的主要精神0引 言计算机化系统 （Computerized System） 是指受控系统、 计算机系统以及人机控制系统的组合体系。 其系统 构成如表1所示。表1 计算机化系统构成计算机化系统需要在适宜的计算机系统的基础上， 将之与具体的工艺或操作相结合， 实现最终管理和 目标控
3、制。 在制药行业， 计算机化系统就是将具体的生 产过程在相关软件的全面监控下和硬件的参与下按照 相关的规程进行运转， 从而实现管理的自动化、 无纸化 和集成信息化的系统。 根据GMP关于验证的定义， 所谓 “计算机化系统的验证”就是通过技术与管理的综合手 段证明“计算机化系统”运行始终能达到规定标准的要求， 也就是满足稳定性与可靠性要求。计算机化系统的验证应当是持续的， 包括系统关键元素或组件的修改和升级， 都应当进行验证。 凡用计 算机化系统代替人工操作系统时， 都不得造成产品质 量下降， 对2个系统并行运行结果的对比也是验证的重 要内容。我国新修订的GMP与其附录都没有关于计算机化 系统验
4、证内容的专门规定， 只是在 物料 、文件 等章 节中有所涉及， 且都比较零散， 没有系统规定。 虽然如 此， 但随着计算机化系统在药品生产与质量管理中的 广泛应用， 根据GMP的要求， 对计算机化系统进行验证显得尤为需要和迫切。1 关 于 计 算 机 化 系 统 的 法 规 要 求美国 联邦管理法 （Code of Federal Regulations， 以下简称CFR） 第21章第21节的第68条对药品生产与质 量管理所使用的计算机化系统作了严格的规定， 要求机电信息 2013 年第 35 期总第 389 期 9验证的 对象验证的 广度验证的 深度验证的 原则验证的 过程适用于特 定用途的
5、 计算机化 系统贯穿于计 算机化系 统的生命 周期取决于计算机 化系统及其应 用的差异性、 复杂性符合 GMP原 则性要求按照验证 的基本程 序进行受控系统计算机系统人机控制系统组成工艺装备， 比 如冻干机、 灭 菌柜等计算机的硬件 和软件系统等有资质的人员、 操作的技术与管 理规程等性质控制终端控制载体控制主体控制的难易难中易法规验证与装备Fagui Yanzheng yu Zhuangbei2 验 证 内 容 的 研 究2.1 验 证 方 式 的 选 择就验证的方式而言， 根据GMP要求， 可 以分为2种基本形式： 一是针对具体硬件， 如 设施、 设备等， 按设计确认 （DQ） 、 安装确
6、认（IQ） 、 运行确认 （OQ） 、 性能确认 （PQ） 的顺序 进行； 二是针对具体的工作程序 （如工艺规 程、 清洁规程等） 在工艺活动所需要的条件下 （如原辅料、 生产设施设备、 检测仪器等都得到确 认） ， 设定好具体的条件 （如工况情况、 挑战性实验条件 等） 进行具体的工艺实施， 证明工艺过程的稳定性。就表面而言， 计算机化系统 （主机、 外围设备以及 与其相关的生产设备或质量控制设备） 是具体设备或 设施， 其验证应当按照设备的验证过程进行。 但是， 计 算机化系统的特殊性在于其有非常明确的“输入”过程 和“内部处理过程”（软件） ， 这种处理方式满足工艺过 程和工艺规程的基本
7、属性， 其工艺的“产品”相当于计 算机化系统的输出或对另一台设备的控制。 因此， 计算 机化系统的验证也应当符合工艺验证的范畴。 所以， 计 算机化系统的验证既要满足设备验证所规定的要求， 又要按照自身的工作特点进行必要的“工艺”验证。2.2 计 算 机 化 系 统 的 设 备 确 认计算机化系统的使用企业应当与设备制造商在 DQ 阶 段 共 同 建 立 用 户 需 求 标 准 （User Requirement Specification， 以下简称URS） 、 设备功能标准 （Function Specification， 以下简称为 FS） 、 设备设计标准 （Design Specif
8、ication， 以下简称为DS） ， 从而为在药品生产企业 进行的IQ、OQ、PQ打下良好基础。 和其他硬件一样， 计 算机化系统设备的确认工作从制定URS开始到最终完 成设备PQ， 需要经历7个步骤， 形似“V”字， 即形成所谓 的设备验证“V”模型1， 如图1所示。2.3 计 算 机 化 系 统 的 风 险 分 析计算机化系统是由硬件和软件构成， 其中硬件分 为标准硬件和用户特别定制的硬件2类， 软件可分为操作系统、 标准软件包、 可配置软件包和用户定制软件4图1 设备验证“V”模型类。 不同类别的软件和硬件， 其工作稳定性以及稳定的 考量程度， 即风险水平是不同的。因此， 应根据其风险
9、 程度决定其验证的程度， 表3、 表4分别为计算机化系统 硬件风险与验证分析和计算机化系统软件风险与验证分析。表3计算机化系统硬件风险与验证分析表4计算机化系统软件风险与验证分析当计算机化系统的软件和硬件设计标准制定完成后， 根据风险分析进行必要的验证。 计算机化系统验证10 中国制药装备2013 年 12 月第 12 辑项目风险程度 验证深度验证内容操作系统（正版 ）低低确认名称及版本号 （包含补 丁包 ）标准软件包低或者中 低或者中确认名称及版本号 （以及环 境设置 ） ； 对照用户说明进行 核查； 复杂程序的情况下， 考 虑实施供应商审计可以配置软 件包中或者高 中或者高确认名称、 版本
10、号及配置； 对 照用户说明进行核查； 复杂 程序的情况下， 通常应实施 供应商审计； 进行必要的软 件审核和测试用户特别定 制的软件高高实施供应商审核， 进行系统 的软件审核和测试分类风险程度验证深度验证内容标准硬件低低确认其身份来源即可， 比如 生产供应商、 型号、 版本号、 序列号等用户特别定 制的硬件高高要进行供应商的审计， 要进 行必要的测试和确认Fagui Yanzheng yu Zhuangbei法规验证与装备的特点在于计算机化系统应当分为硬件系统和软件系统2部分进行， 计算机化系统的验证重点在于对风险高 的软件 （如可以配置软件包和用户特别定制的软件） 或者软硬件 （高风险） 组
11、合的系统进行验证。有源代码逐句进行审核，识别出会导致安全问题和事故的不安全源代码和漏洞，可以审核系统测试尤其是 功能性测试会遗漏的源代码， 从而控制软件的“生产” 质量。 从软件生产的“工艺”特点来看， 软件代码审核应 当从以下关键控制点入手：暴露所有可能的代码错误（包括识别所有死代码） 、充分比较源代码与软件设计 的符合度、 源代码的编制过程是否符合GPP等。源代码 审核内容如表6所示。表6 源代码审核内容3软 件 验 证 的 研 究对于表4中风险较高的软件， 应根据工艺验证的基本原理， 结合软件开发和适用的特点进行验证。3.1 软 件 编 程 的GPP审 核软件编程是整个软件开发过程最为基
12、础的操作， 是软件生产的“工艺”。这个生产活动是将所需的软件 功能和应用通过编程语言 （如C+、XML） 表达形成源 代码的过程， 软件编程过程的质量也将极大地影响最 终系统软件的质量。 好的软件与质量好的药品一样， 应 当是稳定、 可靠的。 如何控制软件生产的“工艺”， 使得 “工艺”稳定、 可靠， 这个过程和药品生产过程一样， 也 需要进行全面质量管理的标准化管理， 这个标准就是良好的编程管理规范 （Good Programming Practices， 以下简称为GPP） 。 因此， 要对软件编程过程有没有实 施GPP及实施GPP的水平进行审核， 具体审核内容如表5所示2。表5 软件编程
13、的GPP审核3.3 软 件 的 测 试源代码审核完成后， 就要对整个软件进行测试， 测 试分为单元测试 （Unit Testing） 和集成测试 （Integration Testing）2个阶段：第1 阶段是单元测试，又称为模块测试 （Module Testing） ，是针对软件设计的最小单位程序模块， 进行正确性检验的测试工作，其目的在于发现各模块 内部可能存在的各种差错，具体检测过程应注意以下 问题， 单元测试内容如表7所示3。第2阶段是集成测试， 是指在单元测试的基础上将 所有模块按照设计要求组装， 系统地进行整合测试， 目 的在于检查各模块之间的衔接与系统能否正确运行。 集成测试内容
14、如表8所示。此外， 值得一提的是， 软件测试选用的方法必须为 结构性测试。 所谓结构性测试，又称为白盒 （White Box ） 测试法， 就是把测试对象看作为一个透明的盒子， 允许测试人员利用程序内部的逻辑结构及有关信息设计或选择测试用例， 对程序所有逻辑路径进行测试， 通3.2 软 件 代 码 审 核软件代码审核 （Software Code Review ） 又称为源代 码审核 （Source Code Review ） ， 是指对所开发软件的所机电信息 2013 年第 35 期总第 389 期 11审核项目审核内容软件结构文件组织， 包括注释、 头文件 （Headers） 等条理清晰命
15、名约定目录、 文件夹、 文件、 功能以及变量等的命名规范有序修订约定确保编译过程的可追溯性， 以便下一步的软件代 码审核代码格式确保代码编写格式的规范化代码复杂度 的控制确保代码的复杂程度处于可控范围内死代码确保无死代码编译器管理确保编译器的正确使用审核项目审核内容源代码找出错误， 如遗漏和死码源代码与软件设计的符 合度流程处理、 输入 / 输出 （I/O） 处理、 公 式和算法、 消息和报警源代码与 GPP 的符合性源代码的设置过程必须严格符合 GPP配置设置所有参数的设置情况输入 / 输出 （I/O）所有信息情况功能模块运行的情况整个程序运行的情况法规验证与装备Fagui Yanzheng
16、 yu Zhuangbei表7单元测试内容在的问题， 以进一步改进。 系统整体测试采用功能测试的方法， 功能测试又称为黑盒测试， 也就是把计算机化 系统看成“黑箱”， 在完全不考虑系统内部结构和内部 特性的情况下， 在系统接口进行测试， 只检查系统功能 产生的结果能否满足URS要求，这个测试相当于在药 品生产工艺活动中， 把工艺当成“黑箱”， 输入物料后， 只检查产品质量情况， 看能否满足标准要求。 通过“输 入到输出”的正确性来考核计算机化系统能否有效、 稳 定地进行运作。 根据验证的理念， 在系统整体测试过程 中， 必须引入强度测试 （Stress Testing） ， 也就是“ 挑战 性”实验以确认计算机化系统在出现错误状况时， 可以 得到正确处理而不会导致错误运行。 系统整体测试的 内容如表9所示5。表9 系统整体测试的内容表8集成测试内容过在不同点检查程序的状态， 确定实际的状态是否与预期的状态一致。白盒测试法的常用方法包括： 代码检查法、 静态结 构
