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1、AY2009SJ001二类体外诊断试剂临床试验方案 v3 2010-01-051二类体外诊断试剂临床试验方案二类体外诊断试剂临床试验方案产品名称：产品名称：FSC 宫颈异常/癌细胞快速筛查试剂盒型号规格：型号规格：AY-FSC-K50/100, 50/100 tests拟试验时间：拟试验时间：2010.1-2010.3委托单位：委托单位：承担临床试验的医疗机构：承担临床试验的医疗机构：安徽医科大学第一附属医院安徽省立医院临床试验类别：临床试验类别：同步盲法、对比试验主要临床研究者姓名：魏兆莲 联系电话：主要临床研究者姓名：雷蕾 联系电话：统计学负责人所在单位公章：统计学负责人姓名（打印及签字）
2、： 联系电话：注册申请人（盖章）：注册申请人联系人及联系方式（手机及办公电话）：年 月 日AY2009SJ001二类体外诊断试剂临床试验方案 v3 2010-01-052说说 明明1、体外诊断试剂在临床试验前，必须制定临床试验方案。2、临床试验方案由试验机构和注册申请人共同设计、制定。注册申请人与试验机构签署双方同意的临床试验方案，并签订临床试验合同。3、试验研究机构和注册申请人应当根据产品的使用目的、相关疾病的流行率和统计学要求，制定能够证明其临床性能的临床研究方案，同时最大限度地控制试验误差、提高研究质量并对研究结果进行科学合理的分析。4、临床试验类别分同步盲法、对比试验。5、此方案仅供参
3、考，以体外诊断试剂临床技术指导原则为准。AY2009SJ001二类体外诊断试剂临床试验方案 v3 2010-01-053临床试验的背景：临床试验的背景：宫颈癌在现代女性所患恶性肿瘤中位居第二，仅次于乳腺癌。世界上平均每两秒钟就有一个女性死于宫颈癌。据统计，全球每年约有 27，000 位女性死于宫颈癌。全球每年新增的宫颈癌患者超过 50 万人，其中约 50%在亚洲。人乳头状瘤病毒（Human papillomaviruses, HPV）被证实是宫颈癌的最重要危险因子，它通过性行为传播。26 到 30 岁的女性感染 HPV 的几率最大。大多数 HPV 感染时并没有任何症状，未经治疗几年后会自动消失
4、。然而， HPV 感染有时候会持续很多年，这种感染是导致宫颈癌的原发因素。很多研究报道几乎所有的宫颈癌都是由于 HPV 感染导致，其中 70%-80%是由 HPV 16 和 18 感染引起的。如果宫颈癌能及早发现，它属于极易治愈的癌症之一。有显著的证据表明：如果发现治疗的及时，患宫颈癌的女性是可以完全康复。因此，疾病的早期发现至关重要。同时，它可成为政府决策性的筛查指标。世界卫生组织、所有发达国家的政府以及越来越多的发展中国家的政府都在极力推进和鼓励 21 岁到 64 岁的女性，特别是性行为活跃期的女性，不管年龄大小，每年要进行一次宫颈癌的筛查。目前的宫颈癌筛查技术是基于细胞形态学的改变。遗憾
5、的是，这项技术，包括最新的进展，过程都太复杂而且进度太慢，难以迎合进行大规模宫颈癌筛查的要求。合肥安旸生物医药有限公司研制的 FSC 宫颈异常/肿瘤细胞快速筛查试剂盒正是为满足这一要求而开发的。FSC 宫颈异常/肿瘤细胞快速筛查试剂盒已在安徽省食品药品监督管理局备案，合肥安旸生物医药有限公司委托安徽医科大学第一附属医院牵头进行临床有效性和安全性评估。AY2009SJ001二类体外诊断试剂临床试验方案 v3 2010-01-054产品的检测原理和方法、特点与试验范围：产品的检测原理和方法、特点与试验范围：我们研究发现在宫颈异常细胞中酸性磷酸酶高表达，而在正常宫颈细胞中则没有表达。这项发现提示酸性
6、磷酸酶是宫颈异常细胞筛查的一个非常实用的生物标志物。利用酸性磷酸酶这个生物标志物，开发出新的检测试剂盒用于宫颈异常细胞的筛查。这种新方法应用细胞染色技术及传统宫颈涂片来检测酸性磷酸酶的表达来甄别宫颈异常细胞，其原理是利用萘酚盐作为酸性磷酸酶底物，利用重氮盐作为偶联物在异常细胞内形成红色沉淀。这种方法选择性标记宫颈异常细胞，而正常细胞则不会着色。因此，标记上红色的异常宫颈细胞与传统染色相比结果更鲜明突出，显著增加了异常细胞的可视性。我们利用这一方法开发出 FSC 宫颈异常/肿瘤细胞快速筛查试剂盒，结果可读性显著增强，减少了传统涂片染色或新发展的液基细胞学检查中结果读取过程中的模糊性。我们的临床前
7、实验结果显示新的方法可以提高 20%以上的灵敏度，降低假阴性率达 60%以上。而且，新产品在可读性方面的提高适用于自动化，因而显著增加宫颈异常细胞筛查中的高敏感性和特异性的输出。新的检测方法更快捷、花费更小，同时采用了常规可靠的染色方法，这种检测方法在可以进行传统涂片检查的任何实验室都可以进行。新产品结果可读性的增加同时也显著减少了样本检测所需要的时间，传统涂片染色的操作可以由实验室技术员或医务人员进行，但结果则需要专业的病理学家来解读。该产品将对医院妇科门诊受试者的常规样本进行试验，与传统巴氏染色方法进行对照比较试验，来评估该产品的有效性和安全性。产品的预期用途：产品的预期用途：本试剂盒可用
8、于宫颈细胞 HPV 感染和宫颈细胞的癌前病变或癌变的检测和诊断，既适用于宫颈细胞涂片，也适用于液基细胞制片。AY2009SJ001二类体外诊断试剂临床试验方案 v3 2010-01-055临床试验的方法（同步盲法或对比试验）、内容和目的：临床试验的方法（同步盲法或对比试验）、内容和目的：目的：目的：与传统巴氏染色法比较，来评估 FSC 宫颈异常/肿瘤细胞快速筛查试剂盒在宫颈癌及癌前病变筛查方面的敏感性和特异性。方法：方法：平行对照；随机双盲 内容：内容：1. 标本采集：入选标准入选标准：年龄在 18-65 岁的女性受试者；排除标准：排除标准：符合下列条件之一者将不得入选本试验：（1）研究者判定
9、受试者不能或不愿意遵从研究方案中的各项要求；（2）在参加此研究前 30 天内服用过可能影响本试验的药物的受试者；（3）入选前 3 个月内参加过其他临床研究；（4）受试者是直接参与研究的成员或者是研究赞助商或其他工作人员的亲属。通过入选标准和排除标准进行筛选，随机征募约 200 位以上的女性受试者，采集宫颈脱落细胞进行涂片（两张） ；2. 临床试验：对两张涂片进行随机双盲对照染色试验，即一张用于传统巴氏染色，另一张用于试验方法染色，并读取染色结果；对于结果不一致的情况由病理学家确诊评判。3.数据统计：将受试试剂染色结果的敏感性和特异性指标与传统巴氏染色结果进行比较分析。AY2009SJ001二类
10、体外诊断试剂临床试验方案 v3 2010-01-056总体设计（包括成功和失败的可能性分析）：总体设计（包括成功和失败的可能性分析）：总体设计：1. 标本采集：通过入选和排除标准来筛选受试者并采集两份标本。2. 两份标本随机用于试验研究和对照研究（常规的巴氏染色） 。3. 研究结果由具有相应能力和资格的专门人员进行评判，即由不知道样本来源和分组的第三者来诊断和评估。评估者的完全不知情是为了避免对评估过程人为的干扰。对于结果不一致的情况由病理学家来评判。4. 数据统计：由专门的数据统计人员对两组试验结果进行比较统计，来确定试验产品的敏感性和特异性。可能性分析：前期研究及临床前试验结果都表明，相对
11、于宫颈异常/癌细胞筛查的传统方法，该产品具有更高的灵敏性和特异性，适用于宫颈细胞 HPV 感染和宫颈细胞的癌前病变或癌变的检测和诊断，适用于宫颈细胞涂片和液基细胞等各种来源的细胞学检查。该产品在临床试验阶段的成功可能性很大，但由于临床样本的随机性，同时由于 HPV 感染和癌前病变或癌变受试者比例可能较小，可能会导致试验产品的敏感性不高，可以通过扩大临床样本量来解决。临床评价标准：临床评价标准：临床评价标准主要设敏感性和特异性两个指标来评价试验产品的安全性和有效性。1. 敏感性：即对细胞病变的检出率，即试验产品所检出的有细胞病变的受试者数目占发生细胞病变的受试者总数量的百分比。2. 特异性：即对
12、有和无细胞病变的检出的正确率，即试验产品所正确检出的有和无细胞病变的受试者的量占总的受试者的数量的百分比。AY2009SJ001二类体外诊断试剂临床试验方案 v3 2010-01-057临床试验持续时间及其确定理由：临床试验持续时间及其确定理由：临床试验持续时间暂定为 3 个月时间，这一时间是根据临床试验单位的日门诊量及样本量确定的。病种临床试验例数选择及其确定理由：病种临床试验例数选择及其确定理由：该产品应用于宫颈异常细胞的筛查，对于受试者没有限定，对临床病例进行随机筛选，对于宫颈异常或正常的临床试验例数并无限定。同时为了提高宫颈异常细胞受试者的比例，会在双盲情况下在高风险人群中进行随机筛选
13、。选择对象范围（包括必要时对照组的选择），选择对象数量及选择理由：选择对象范围（包括必要时对照组的选择），选择对象数量及选择理由：该产品应用于宫颈异常细胞的筛查，对于受试者没有限定，参照体外诊断试剂临床研究技术指导原则规定，样本总量至少为 200 例，最理想结果是宫颈异常和正常的受试者比例适中，为达理想结果，会在双盲情况下在高风险人群中进行随机筛选，同时根据临床试验有可能扩大样本量。副作用预测及应当采取的措施：副作用预测及应当采取的措施：该产品属于体外诊断试剂，采样阶段属于常规妇科检查的一部分，几乎没有与产品有关的副作用和危险。同时我们会组织临床医生按照最严格的取样程序，安排有经验的医生进行观
14、察和随访。临床性能的评价方法和统计处理方法：临床性能的评价方法和统计处理方法：临床性能的评价标准主要设敏感性和特异性两个指标来评价试验产品的安全性和有效性。统计处理方法主要是报告试验组和对照组的敏感性和特异性数据，并对试验结果（敏感性和特异性指标）应用 2检验来评价试验产品和对照产品在宫颈异常/癌细胞筛查方面的差异。AY2009SJ001二类体外诊断试剂临床试验方案 v3 2010-01-058受试者知情同意书受试者知情同意书:该试验产品属于体外诊断试剂，对受试者几乎无风险，根据体外诊断试剂临床研究技术指导原则的指导意见，可以不提交受试者的知情同意书。各方承担的职责：各方承担的职责：临床试验委
15、托方职责：1. 向乙方提供有效属实的临床试验申请材料。2. 免费提供 FSC 宫颈异常细胞/癌细胞快速筛查试剂盒产品及相关试剂作为受试产品供乙方临床试验，并提供相应的临床试验费用，试验结束后甲方收回受试产品及相关试剂。3. 对乙方临床试验技术人员进行培训。临床试验开展方职责：1. 与委托方共同制订临床试验方案，在委托方提供的 FSC 宫颈异常细胞/癌细胞快速筛查试剂盒及医院临床试验管理部门同意的情况下，在规定时间内按本临床试验方案完成临床试验。2. 试验过程中，实验室操作和质控严格按照相应管理规范进行。3. 试验完成后，乙方为甲方出具符合国家食品药品监督管理局发布的体外诊断试剂临床试验指导原则要求的临床试验报告。4. 为甲方的临床试验资料及试验数据保密，并存档备查。临床试验人员职 务职 称所在科室AY2009SJ001二类体外诊断试剂临床试验方案 v3 2010-01-059伦理委员会意见：该试验产品属于体外诊断试剂，对受试者几乎无任何风险，根据体外诊断试剂临床研究技术指导原则的指导意见，可以不提交受试者的知情同意书。（盖章）年 月 日承担临床试验的医疗机构意见：（盖章）年 月 日实施者意见：（盖章）年 月 日
