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1、甲磺酸伊马替尼胶囊说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。 【药品名称】 通用名称：甲磺酸伊马替尼胶囊 商品名称：格列卫（Glivec、VEENAT） 英文名称：Imatinib Mesylate Capsules汉语拼音：Jiahuangsuan Yimatini Jiaonang【成份】 本品活性成份为甲磺酸伊马替尼。【性状】 本品为胶囊，内容物为白色至类白色粉末。【适应症】用于治疗慢性髓性白血病(CML)急变期、加速期或 -干扰素治疗失败后的慢性期患者。【规格】 0.1g【用法用量】 治疗应由对恶性肿瘤患者有治疗经验的医师进行。甲磺酸伊马替尼应在进餐时服用，并饮一大杯水。通常成人每日
2、一次，每次 400mg 或 600mg，以及日服用量 800mg，即 400mg 剂量每天 2 次（在早上及晚上）。Ph+CML 患者的治患者的治疗剂疗剂量量（成人成人）：）：对慢性期患者甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为 400mg/日，急变期和加速期患者为 600mg/日。对于 WBC50000/l 的 CML 患者的一线治疗，治疗经验仅限于曾接受过羟基脲治疗的患者。该治疗开始可能需要加上甲磺酸伊马替尼治疗。只要有效，就应持续用药。没有严重药物不良反应且如果血象许可，在这些情况（即任何时间出现了疾病进展、治疗至少 3 个月后未能获得满意的血液学反应，治疗 12 个月未获得任何细胞遗传学反应，已取得
3、的血液学和/ 或细胞遗传学反应重新消失。 ）下，剂量可考虑从 400mg/日增加到 600mg/日，或从 600mg/日增加到 800mg/日。出出现现不良反不良反应应后后剂剂量的量的调调整整：如果接受甲磺酸伊马替尼治疗过程中出现严重非血液学不良反应（如严重水潴留），应停药，直到不良反应消失，然后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。严严重肝重肝脏脏毒性毒性时剂时剂量的量的调调整整：如胆红素升高正常范围上限 3 倍或转氨酶升高正常范围上限 5 倍，宜停止服用甲磺酸伊马替尼，直到上述指标分别降到正常范围上限的 1.5 或 2.5 倍以下。以后甲磺酸伊马替尼治疗可以减量后继续服用。成人每日剂量应该从
4、 400mg 减少到 300mg，或从 600mg 减少到 400mg 或从800mg 减少至 600mg。中性粒细胞减少或血小板减少时剂量的调整：中性粒细胞减少或血小板减少时剂量的调整：Ph+CML 加速期或急变期：如果出现严重中性粒细胞和血小板减少（中性粒细胞0.5109/L 和或血小板10109/L） ，应确定是否血细胞减少症与白血病有关（抽取骨髓或活检） ，如果血细胞减少症不是由白血病引起的，建议剂量减少到 400mg/日。如果血细胞减少持续 2 周，则进一步减少剂量至 300mg/日，如血细胞减少持续 4 周，应停药，直到中性粒细胞1109/L 和血小板20109/L。再用时剂量为
5、300mg/日。CML 慢性期：当中性粒细胞1.0109/L 和或血小板50109/L 时应停药，在中性粒细胞1.5109/L和血小板75109/L 时才应该恢复用药，治疗可恢复为剂量 400mg/日。如果再次出现危急数值（中性粒细胞1.0109/L 和或血小板50109/L） ，治疗中断后的重新治疗剂量减至 300mg/日。肝功能损害患者的剂量：肝功能损害患者的剂量：轻、中度肝功能损害者推荐使用最小剂量 400mg/天。目前尚无严重肝功能损害患者（胆红素正常范围的 3 倍）使用剂量为 400mg/天的数据资料。这些患者应在认真权衡风险评估后，再使用本品。肾功能衰竭患者的剂量：肾功能衰竭患者的
6、剂量：伊马替尼的肾清除可以忽略。由于这个原因，预计对肾功能损害患者的全身清除率没有减少。然而，对严重肾功能损害的患者仍需特别注意。老年患者的剂量：老年患者的剂量：对老年患者没有特别的调整剂量。【不良反应】最常报告的与药物治疗相关的不良事件有轻度恶心、呕吐、腹泻、肌痛、肌肉痛性痉挛及皮疹，这些不良事件均容易处理。所有研究中均报告有浮肿，最初可表现为眶周或下肢浮肿。但严重浮肿少见，并且经利尿剂、其它支持疗法、或某些患者通过降低本品剂量后均可缓解。多种不良事件如胸腔积液、腹水、肺水肿以及伴或不伴浮肿的体重快速增加均可统称为“潴留”。这些不良事件可通过暂时停用本品和/或使用利尿剂和/或适当的支持疗法缓
7、解。但少数事件是重度或威胁生命的，个别急变期患者因复杂的胸腔积液、充血性心力衰竭及肾衰竭而死亡。很常见：水潴留、周围浮肿（56） 、疲劳（15%） ；常 见：乏力、发热、畏寒、全身水肿、寒战、僵直；不常见：胸痛、不适、出血。CML 患者中有血细胞减少，尤其是中性粒细胞和血小板减少。对于这类事件，一般可通过降低剂量或暂停用药而缓解，仅个别病例需为此而长期停药。这些毒性反应通常发生在首次治疗的前几个月。 CML 患者显著的转氨酶升高（5%）或胆红素升高（1%）不常见，其能够通过减量或停药（中位持续时间约为一周）来缓解，只有不到 1的患者因肝功能实验室检查异常而长期停药。【禁忌】对本药活性物质或任何
8、赋形剂成份过敏者禁用。【注意事项】对有心血管疾病危险或有心脏疾病的患者应严密监测，应用本品治疗的老年患者或有心脏疾病史的患者，应首先测左心室射血分数（LVEF） ，在治疗期间，患者有明显的心衰症状应全面检查，并根据临床症状进行相应治疗。甲磺酸伊马替尼治疗第一个月宜每周查一次全血象，第二个月每两周查一次，以后则视需要而定（如每 23 个月查一次） 。若发生严重中性粒细胞或血小板减少，应调整剂量（见【用法用量】 ） 。开始治疗前应检查肝功能（转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶） ，随后每月查一次或根据临床情况决定，必要时应调整剂量。对轻、中、重肝功能损害患者应监测其血象和肝酶。肝功损害者慎用本品。严重肝功
9、能衰竭者在认真进行风险-效益比评估后，才能使用甲磺酸伊马替尼（见【用法用量】 ） 。同时服用甲磺酸伊马替尼和对乙酰氨基酚时需谨慎（见【药物相互作用】 ） 。应避免甲磺酸伊马替尼与CYP3A4 诱导剂合用。大约有 2.5%新诊断 CML 患者服用甲磺酸伊马替尼时发生严重水潴留（胸水、水肿、肺水肿、腹水和浅表浮肿） ，因此建议定期监测体重。目前尚无严重心衰患者（按纽约心脏学会分类法的级）临床应用甲磺酸伊马替尼的经验，对这些患者用本药要谨慎，青光眼的患者也应慎用（见【不良反应】 ） 。本品治疗期间应定期进行全血细胞计数检查。接受本品治疗的 CML 患者常伴发中性粒细胞减少症或血小板减少症。然而血细胞
10、减少症的发生也取决于疾病分期，与 CML 慢性期患者相比，加速期CML 或急变期更常见。此时应中断本品治疗或减量，见【用法用量】 。接受本品治疗的患者应定期监测肝功能（转氨酶、胆红素、碱性磷酸酶） 。见【用法用量】 ，若出现异常即应中断和/或减量。本品及其代谢产物几乎不通过肾脏排泄。肌酐清除率（CrCL）随着年龄的增长而下降，但年龄对本品的药代动力学无显著影响。肾功能不全患者如果不能耐受，可降低伊马替尼的起始剂量。在本品治疗期间，对甲状腺切除患者用左甲状腺素治疗时，有甲状腺功能减退的报道，在这类患者中应监测其 TSH 水平。【老年用药】与年龄有关的肌酐清除率的降低对甲磺酸伊马替尼的药代动力学无
11、明显影响。应用本品治疗的老年患者或有心脏疾病史的患者，应首先测左心室射血分数（LVEF） ，在治疗期间，患者有明显的心衰症状，应全面检查，并根据临床症状进行相应治疗。【药物相互作用】：应避免伊马替尼与 CYP3A4 诱导剂（利福平、苯妥英、卡马西平、奥卡西平、磷苯妥英、苯巴比妥、去氧苯比妥、地塞米松、卡他咪嗪等同时服用。应谨记伊马替尼可增加经CYP3A4 代谢的其他药物（如苯二氮类、辛伐他丁、双氢吡啶、钙通道拮抗剂、和其它 HMGCoA还原酶抑制剂等）的血浆浓度。因此当同时服用本药和环孢素、匹莫齐特时应谨慎。在甲磺酸伊马替尼治疗的始末或更改剂量时，若同时在用双香豆素、华法林，应短期监测凝血酶原
12、时间。伊马替尼 400mg 剂量对美托洛尔代谢的抑制作用很弱，可不必调整剂量。应警告患者避免使用含有对乙酰氨基酚的非处方药和处方药（见【注意事项】 ） 。【临床试验】慢性髓性白血病临床研究 对 Ph+慢性髓性白血病急变期、加速期和经 -干扰素（INF）治疗失败的慢性期患者进行了三项开放、非对照性的 II 期临床研究。新诊断的慢性期：一项 III 期临床试验比较了甲磺酸伊马替尼单药治疗与干扰素 （IFN）和阿糖胞苷（Ara-C）联合治疗的疗效。治疗无效（6 个月时未达到完全血液学缓解（CHR） ，白细胞计数增加，24 个月时未达到主要细胞遗传学缓解(MCyR)） ，疗效丧失（完全细胞遗传学缓解或
13、主要细胞遗传学缓解丧失）或对治疗严重不能耐受的患者可以由一个治疗组交叉至另一个治疗组。甲磺酸伊马替尼治疗组的患者接受本品每天 400mg 剂量。干扰素治疗组的患者接受干扰素 5 MIU/m2/天皮下注射；同时合用 Ara-C 20mg/m2/天皮下注射，每月 10 天。新诊断 CML 实验研究中的缓解结果如下表（60 个月时的数据） 。甲磺酸伊马替尼IFN+Ara-C (最佳缓解率) n=553 n=553 血液学缓解 CHR n (%) 534 (96.6) 313 (56.6) 95 % 置信区间 94.7, 97.9 52.4, 60.8 细胞遗传学缓解 主要细胞遗传学缓解率 n (%)
14、 490 (88.6) 129 (23.3) 95 % 置信区间 85.7, 91.1 19.9, 27.1 完全细胞遗传学缓解率 n (%) 454 (82.1) 64 (11.6) 部分细胞遗传学缓解率 n (%) 36 (6.5) 65 (11.8) 分子学缓解 12 个月时的主要分子学缓解 (%) 40 2 24 个月时的主要分子学缓解 (%) 54 NA *p0.001, Fishers exact test* 数据不全，样本中仅 2 例患者60 个月，甲磺酸伊马替尼组无进展生存率为 83.2%，95%置信区间为（79，87） ；对照组为64.1%（59，69） （p 0.001）
15、。甲磺酸伊马替尼组第一年疾病进展率为 3.3%，第二年为 7.5%，第3、4、5 年分别为 4.8%、1.5% 和 0.9%。细胞遗传学的缓解程度对甲磺酸伊马替尼组患者的长期预后有重要影响。治疗 12 个月时达完全细胞遗传学缓解和部分细胞遗传学缓解患者中，分别有 97%和 93%的患者在第 60 个月时仍未进展到加速期或急变期；而治疗 12 个月时未达到主要细胞遗传学缓解的患者中，只有 81%在第 60 个月时没有进展到晚期 CML(总体比较 p0.001；完全细胞遗传学缓解和部分细胞遗传学缓解之间的 p=0.20)。以 18 个月的缓解情况为评估时间点，达完全细胞遗传学缓解、部分细胞遗传学解
16、和未达主要细胞遗传学缓解的患者在 60 个月时的未进展率分别为 99%、90%和 83%，完全细胞遗传学缓解和部分细胞遗传学缓解在长期预后上显示出统计学差异(p0.001)。 -干扰素治疗失败的慢性期患者：（532 例，起始剂量 400mg，每日一次）65的患者获得了主要细胞遗传学反应，53获得了完全缓解，95获得了完全血液学反应。加速期：（235 例，其中 63患者在加速期已接受过其他治疗，235 例患者中 77 例接受伊马替尼400mg，每日一次；158 例接受 600mg，每日一次） 。结果 71.5患者获得确切的血液学反应，42患者获得完全血液学反应，28患者获得主要细胞遗传学反应（即分裂中费城染色体阳性细胞减少到35） ，20%获得完全细胞遗传学缓解。以血液学缓解为主要终点的分析，发现 400mg 和600mg 剂量组之间无明显差异，但 600mg 剂量组的细胞遗传学反应改善更明显，其持续时间更长。本研究中，600mg 剂量组
