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1、 成都中医药大学博士论文前言痛经(Dysmenorrhea) 是指女性在月经前后或月经期间发生周期性小腹疼痛的病症。临床上可分为两种类型：原发性痛经(PrimaryDysmenorrhea)和继发性痛经(SecondaryDysmenorrhea)。经妇科检查生殖器官无器质性病变者称为原发性痛经或功能性痛经，多见于月经初潮1-2年的未婚或未孕的青年女性，其痛经症状多于婚后或分娩后自行消失。作为妇科的常见病、多发病，原发性痛经以其高发病率已得到患者和医者的广泛关注。据国内的流行病学调查结果显示，痛经的发病率为 33.19%，其中原发性痛经（功能性痛经）占 53.21%，对妇女的工作和生活产生严重
2、影响的占13.55% 。又据国外的流行病学调查，认为原发性痛经为目前妇科最常见疾病；1运用不同调查方法进行研究结果显示，其发病率在20%-90%之间 。此外，在其2,3它几项针对青年女性的调查中发现，痛经导致的女工缺勤率在34-50%之间约10% 的原发性痛经患者会严重到每个月有1-3天无法工作，在美国这一情况导致的缺勤以及相应的经济损失大约每年有6亿工作时及20亿美元4 ，大5 。原发性痛经不仅给女性生活质量、正常工作和学习带来影响，同时也为社会生产带来巨大损失。因此在临床寻找一种治疗原发性痛经的安全有效方法不仅对提高女性本身的生活质量也对减少社会经济损失都具有非常重要的意义。在科技发展日新
3、月异的当代，现代医学和祖国传统医学治疗原发性痛经的治疗方法鳞次栉比。目前在原发性痛经的治疗上，现代医学以非甾体抗炎药作为最常用的一线药物。这类药物作用机制是通过抑制环氧化酶而减少前列腺素 (PG)的生物合成，从而缓解 PG 引起的子宫痉挛性收缩；常用药物包括阿斯匹林、芬必得、氟甲灭酸、奈普生、消炎痛等，并且可与其他解痉止痛药联合运用以增强止痛效果 。但非甾体抗炎药具有一定的副作用，包括消化不良、胃灼热感、恶6心、呕吐、腹痛、便秘、头痛、头晕等；偶有视力障碍 。此外，避孕药是现代7医学治疗原发性痛经的二线药物。这类药物作用机制可能是通过抑制排卵，降低血中雌激素的含量，使血中前列腺素、血管加压素及
4、催产素水平降低，从而起到抑制子宫活动的作用 8 。但避孕药对不予避孕的青年女性不应作为首选药物，并1 成都中医药大学博士论文且避孕药具有扰乱女性的生理周期等副作用，所以不易被广大患者接受 。据现7有的临床报道，现代医学治疗原发性痛经的常用药物确有明显疗效，但因其对人体具有一定的副作用，所以越来越多的原发性痛经患者转而向祖国传统医学领域寻求更为安全有效的治疗方法，而祖国传统医学医者在挖掘传统医学治疗原发性痛经的宝贵经验基础之上，也在不断地摸索和开创，以期为临床治疗原发性痛经提供新的方法。就目前而言，祖国传统医学针对原发性痛经“不荣而痛” 或“不通而痛”的两种基本病机，在治疗上多以温经散寒、行气活
5、血、祛湿化瘀止痛为总则。治疗手段包括口服中药、针灸、药物外用、穴位敷贴等各种内治或外治方法。这些治疗手段在治疗原发性痛经的同时，不会对妇女的生理周期产生影响，并且能够使女性的卵巢发育更为完善，因而具有独特的优势。据报道，中医药对原发性痛经的治疗疗效已被临床证实 9,10 。然而各类传统医学治疗方法在临床虽有明显疗效，有的方法在应用方面却也存在着一定的局限性。比如，口服中药，服用中药前需要煎煮，并且不适于有胃肠道病变或难于接受中药口服的患者；针灸治疗自行操作不便，并且不适于畏针的患者等；药物外用选取部位多样化，有的通过直肠给药 11 ，有的药物敷贴范围较大，随意性较强。中药穴位敷贴因其疗效可靠、
6、剂型使用方便、价廉等优势，已成为现代中医中药应用研究的热点之一。不少的医者将穴位敷贴应用于临床治疗原发性痛经获得较好疗效，但据现有报道分析，临床上采用穴位敷贴治疗原发性痛经仍有中药处方偏大、辨证分型治疗针对性不强、选取治疗腧穴差别较大、药物剂型和用量不规范等问题；并且在临床试验设计方面也尚待改进，比如，基本未见有相关RCT研究报道，符合循证医学要求的CCT报道也并不多见。因此，穴位敷贴治疗原发性痛经有效性和安全性，尚待于从动物实验以及完善设计的临床试验两方面的基础之上加以探索。神灸贴是由成都中医药大学针灸推拿学院教授、香港浸会大学中医临床指导教师林红教授通过对古今痛经治疗文献的调研，在中医理论
7、的指导下，遵循实用、科学、节省资源的原则，从治疗痛经的方剂中筛选有效药物，结合多年临床经验，以具有养血活血、温经散寒、行气止痛功效的药物配伍组方研发而制的外治贴剂。神灸贴处方源于明代济阴纲目，主要用于治疗原发性痛经等疾病（寒凝血瘀证），由当归、延胡索、吴茱萸、干姜等药物组成，具有温经散寒、活血化瘀的2 成都中医药大学博士论文作用。其贴剂（所含原生药2g/贴，由成都中医药大学炮制教研室胡昌江老 师运用现代经皮给药技术而制作），使用时敷贴于对原发性痛经具有治疗效应的神阙穴上，因而同时结合了药物与腧穴协同作用对原发性痛经加以治疗，并且其贴剂具有使用方便、作用迅速、安全经济等特点。林红教授曾将神灸贴应
8、用于临床治疗原发性痛经 30 例患者，取得较满意疗效 13 。在神灸贴治疗寒凝血瘀型原发性痛经课题前期的药效学研究中表明该药贴对大鼠离体子宫收缩力、收缩幅度有抑制作用，并对催产素诱发子宫收缩也有明显对抗作用,以中剂量、大剂量组作用明显 14 。此外，与不给药的模型组相比，“神灸贴”高低剂量组、口服 组能明显减少催产素造成痛 经模型的大鼠的扭体次数；高剂量组能明显改善血粘 100，低剂量组能明显改善大鼠全血粘度中的 S2和 S3；低剂量 组和高剂量 组能改善 RBC 低切还原；低剂量组对大鼠生殖器官发育的促进作用较为明显，并且可以提高大鼠垂体-EP水平 15 。此外，在前期80例临床试验采用随机
9、对照单模拟平行的试验设计方法观察 80 例寒凝血瘀型原发性痛经患者，结果显示治疗组 40例中，痊愈 3例，显效 16例，有效 16例，无效 5例，总有效率为 92.50%；对照组 40例中痊愈 1例，显效 10例，有效 21例，无效 8例，总有效率为 80.00%；两组总有效率比较，P0.05，但两组显愈率比较，P0.01。治疗结果显示神灸贴对寒凝血瘀型原 发性痛经具有明确的治疗效应 15 。本课题来源是由四川省科技厅批准的临床研究课题“神灸贴治疗原发性痛经寒凝血瘀型的临床 RCT 研究”（课题编号：05SG011-021）。本研究旨在前期研究的基础之上，进一步从临床前动物实验和完善临床试验设
10、计的临床试验两方面进一步探索和研究穴位贴敷治疗原发性痛经的有效性和安全性，以期为穴位敷贴治疗原发性痛经的临床应用提供科学依据。3 成都中医药大学博士论文中文摘要本研究旨在通过临床前和临床试验观察神灸贴治疗寒凝血瘀型原发性痛经的有效性和安全性，内容包括以下两个部分：第一部分目的：本研究旨在通过穴位敷贴的动物实验观察神灸贴治疗痛经的有效性和安全性，以期为后期临床治疗痛经，提供科学的实验依据。本部分实验包括：(1) 神灸贴对醋酸致小鼠扭体反应的影响； (2) 神灸贴对大鼠痛经模型疼痛症状的影响；(3) 神灸 贴皮肤刺激性实验；(4) 神灸贴皮肤过敏性实验。方法：(1) 神灸 贴对醋酸致小鼠扭体反应的
11、影响：本研究将 60只昆明种小鼠（雌雄各半）按体重随机分为 6组，即：空白对照组、阳性对照组、低剂量、高剂量、口服组、非经穴组。每组 10只，各组在实验前施以不同处理方法。实验开始时，在小鼠腹腔注射醋酸溶液，观测小鼠扭体反应，进行检测和分析。(2) 神灸贴对 大鼠痛经模型疼痛症状的影响：本研究将 40只 Wistar大鼠（雌性）随机分为 4组，即：正常对照组、模型组、神灸贴神阙穴治疗组、神灸贴三阴交穴治疗组。每组 10 只，各组施以不同处理方法，连续治疗 10 天以后，在第 11天，注射缩宫素，观测大鼠扭体反应，进行检测和分析。(3) 神灸贴皮肤刺激性 实验：本研究将8只健康成年白色家兔（雌雄
12、各半）随机分为两组，即：完整皮肤组,破损皮肤组。每组4只，给予神灸贴（1贴/d ），连续给药 4d，停药后观察 1周，对家兔皮肤刺激反应进行评分和分析。(4) 神灸贴皮肤 过敏性实验：本研究将 60 只豚鼠（雌雄不拘）随机分为 4 组，即：空白对照组，阳性对照组，神灸贴常规剂量组，神灸贴高剂量组。采用 Buehler法，进行致敏接触和激发接触。观察豚鼠皮肤过敏反应并予以记录。结果：(1) 神灸 贴对醋酸致小鼠扭体反应的影响：除口服组、非经穴组、空白对照组对醋酸所致小鼠扭体反应出现的潜伏期作用不明显外，其余各组对醋酸所致小鼠扭体反应均有明显抑制作用，能减少扭体反应潜伏期，减少扭体次数，高剂4 成
13、都中医药大学博士论文量组和阳性对照组效果尤其明显(P0.01, P0.01)。(2) 神灸贴对 大鼠痛经模型疼痛症状的影响：模型组、治疗组与正常对照组比较，P0.01，说明造模成功。神灸贴神阙穴治疗组，神灸 贴三阴交穴治疗组扭体次数均明显低于模型组(P 0.01, P0.01) 。神灸贴神 阙穴治疗组扭体次数低于神灸贴三阴交穴治疗组（P0.05)。(3) 神灸贴皮肤性刺激 实验：完整皮肤组，给药侧和对照侧刺激积分均值小于0.49；破损皮肤组，给药侧和对照侧刺激积分均值在 0.52.99之间，均有局部有轻度红斑和水肿等现象。(4) 神灸贴皮肤 过敏性实验：神灸贴常规剂量组对正常皮肤给药组未出现红
14、斑、水肿等过敏反应。结论：(1) 神灸 贴对醋酸致小鼠扭体反应的影响：神灸贴具有显著的镇痛作用，高剂量组具有极显著的镇痛作用。(2) 神灸贴对 大鼠痛经模型疼痛症状的影响：神灸贴可以改善痛经的疼痛症状，治疗用穴取神阙穴优于三阴交穴。(3) 神灸贴皮肤性刺激性 实验：神灸贴对正常皮肤无刺激性，神灸贴在临床应用中是一种安全性较好的外用制剂。(4) 神灸贴皮肤 过敏性实验：神灸贴常规剂量组对正常皮肤无致敏性，神灸贴在临床应用中是一种安全性较好的外用制剂。关键词：神灸贴；穴位敷贴；痛经第二部分研究目的：本研究旨在以两组原发性痛经患者治疗的多中心随机对照研究来评价神灸贴治疗对原发性痛经（寒凝血瘀证）的有
15、效性和安全性，为临床提供治疗原发性痛经的新方法。研究方法：选择228例符合研究标准的原发性痛经病人，按试验中心分层随机、双盲、多中心随机对照的方法分为两组：神灸贴治疗组和痛经贴对照组。方法：试验组使用神灸贴药贴，对照组使用痛经贴药贴。每次月经前3-5天用药，每日1贴，连续使用5天，经行第二天停用本疗法。以5天为1疗程，每个月经周期5 成都中医药大学博士论文为1疗程，连续治疗2个月经周期。用药前后各检测记录一次安全性指标，疗效性指标用药前后共检测4次。研究结果：在原发性痛经疼痛的控制方面，FAS 和 PPS 结果无差异。FAS：治疗组痊愈率为7.1%，显效率为73.2%，显愈率为80.3%，总有
16、效率为95.5%；对照组痊愈率为2.7%，显效率为33.3%，显愈率为36.0%，总有效率为87.4%。两组相比较，治疗组疗效优于对照组（P0.05P0.05结果显示：完整皮肤组，给药侧出现轻度红斑，未见水肿，刺激积分均值小于 0.49，对照侧无异常改变，两组比较 P0.05 ；破 损皮肤组，给药侧和对照侧刺激积分均值在 0.52.99之间，均有局部有轻度红斑，无水肿现象。说明：神灸贴对完整皮肤无刺激性，神灸贴对破损皮肤有轻度刺激性反应，但和冷霜基质刺激性无差异，P0.05。21 成都中医药大学博士论文表 2-9 停药后各组皮肤反应组别 皮肤反应完整皮肤组给药侧 停止给神灸贴第 1 天起，1 只家兔淡红色痂皮陆续脱落，至第 5天全部脱落，至第 7天皮肤颜色恢复正常。破损皮肤组给药侧 停止给神灸贴后第 1天起，2只家兔淡红色痂皮陆续脱落，至第 5天全部脱
