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1、多发性骨髓瘤患者肾功能损伤的管理,主要内容,主要内容,多发性骨髓瘤的常见并发症：肾功能损伤,多发性骨髓瘤（MM）的肾功能损伤（RI）140%左右肾脏受累12% - 20%的情况下发展为急性肾功能衰竭（ARF）约10%的患者需要血液透析（HD）定义2：根据Durie-Salmon（DS）分期体系，肾功能正常血清肌酐水平177 mol/L（2.0 mg/dl）肾功能不全血清肌酐水平177 mol/L（2.0 mg/dl） ,Nefrologia. 2013;33(4):443-7. 中华内科杂志.2013;52(9):791-5.,根据肾小球滤过率肾功能损伤的分级,Acta Haematol. 2
2、011;126(3):163-8.,分级5：终末期肾病分级4：前终末期肾病,肾功能损伤的分级,GFR：肾小球滤过率,伴肾损伤的MM患者，总生存时间显著更短,PLoS One. 2014;9(7):e101819.,总生存（OS）,瑞典2000-2011年治疗症状性MM患者的OS,RI的发病机制：轻链管型肾病,Clin Cancer Res. 2012;18(8):2145-63.,RI的发病机制：淀粉样变和轻链沉积病,浆细胞,肾小管损伤,轻链,脱水,TammHorsfall蛋白,管型,Clin Cancer Res. 2012;18(8):2145-63.,MM患者发生RI的风险因素,恶性浆细
3、胞病患者发生急性肾损伤（AKI）和急性肾小管坏死（ATN）的主要危险因素,（1）合并症：慢性肾脏疾病、糖尿病、衰老、高血压、心血管疾病（2）消耗（例如，脱水等）（3）高钙血症（4）高尿酸血症（5）反复碘化造影剂（6）非甾体类抗炎药（7）利尿剂（8）氨基糖苷类（9）高粘滞综合征,Biomed Res Int. 2014;2014:167125.,主要内容,可用于肾损伤MM患者的药物选择,用于MM治疗的药物及它们在肾功能不全患者中的使用,Expert Opin Pharmacother. 2013;14(11):1477-95.,随着新药引入，重中度RI患者总生存得到改善,重度肾损伤,Ann On
4、col. 2014;25(1):195-200.,中度肾损伤,无论有无RI，硼替佐米治疗MM缓解程度最好,eGFR60 ml/min，持续（2个月）部分肾缓解(renalPR)：eGFR从15 ml/min30-59 ml/min微小肾缓解(renalMR)：eGFR从基线15 ml/min15-29 ml/min持续提高eGFR从基线15-29 ml/min30-59 ml/min,硼替佐米治疗MM伴RI患者，肾缓解程度更高,Leukemia. 2013;27(2):423-9.,硼替佐米为基础的方案：VD（硼替佐米-地塞米松）、VTD（硼替佐米-沙利度胺-地塞米松）、VCD（硼替佐米-环磷
5、酰胺-地塞米松）沙利度胺为基础的方案：TD（沙利度胺-地塞米松）、CTD（环磷酰胺-沙利度胺-地塞米松）、T-VAD（沙利度胺-长春新碱-阿霉素-地塞米松）、MPT（马法兰-泼尼松-沙利度胺）来那度胺为基础的方案：Rd（来那度胺-小剂量地塞米松）、MPR（马法兰-泼尼松-来那度胺）,硼替佐米达到主要肾缓解的可能性是来那度胺的4倍,多因素分析，新药治疗达到主要肾缓解（renalPR）的可能性,Leukemia. 2013;27(2):423-9.,多项研究证实：硼替佐米治疗RI逆转率高,硼替佐米治疗后肾损伤（RI）逆转率,RI 逆转率：1685%; 中位 41%,a 依据新的慢性肾脏疾病分类 ;
6、 B 肌酐水平持续下降在1.5mg/dl以下; c肌酐水平普遍降低;d GFR正常化; e 摆脱透析依赖.,Acta Haematol. 2011;126(3):163-8.,BTD治疗新诊断MM：疗效不受RI影响,BTD：硼替佐米-沙利度胺-地塞米松,72名新诊断MM患者，根据RI分成2组，分别接受BTD治疗8疗程。,总生存OS,2年估计OS：组1：77.3%组2：63.8%,P=0.188,2年估计缓解时间：组1：50.6%组2：42.1%,P=1.000,组 1 (n=42) (Scr 2 mg/dL)组 2 (n=30) (Scr 2 mg/dL),缓解时间,Chin J Cancer
7、 Res. 2013;25(2):155-60.,硼替佐米用于移植MM患者治疗：HOVON-65/GMMG-HD4试验,PAD：硼替佐米-阿霉素-地塞米松VAD：长春新碱-阿霉素-地塞米松,Haematologica. 2014;99(1)148-54.,基线血清肌酐BLC2 mg/dL，n=746BLC2 mg/dL，n=81,对于肾损伤患者，PAD组生存预后显著优于VAD,3年PFS：BLC2 mg/dL： VAD vs PAD=16% vs 48%(P=0.004)BLC2 mg/dL： VAD vs PAD=43% vs 48%(P=0.023),3年OS：BLC2 mg/dL： VA
8、D vs PAD=34% vs 74%(P0.001)BLC2 mg/dL： VAD vs PAD=79% vs 79%,Haematologica. 2014;99(1)148-54.,硼替佐米治疗复发/难治性MM患者：APEX研究,治疗时间273 天,治疗时间280 天,1.3 mg/m2 静脉推注第 1, 4, 8, 11 天, 3周一疗程,8 疗程,1.3 mg/m2 静脉推注第 1, 8, 15, 22 天, 5周一疗程,4 疗程,3 疗程,5 疗程,40 mg 口服 第1- 4, 9-12, 17-20天, 5周一疗程,40 mg 口服 第 1-4天, 4周一疗程,诱导,维持,按照
9、1:1的比例随机分组,万珂,地塞米松,n=333,n=336,地塞米松治疗组中出现疾病进展的患者换用万珂单药治疗,669例复发或难治性MM患者,N Engl J Med 2005;352:2487-98.,APEX 研究亚组：硼替佐米可以克服RI的不良预后,III 期 APEX 研究的亚组分析结果显示，硼替佐米疗效不受肾功能损伤的不良预后的影响,肾功能亚组：硼替佐米治疗患者的缓解率、至进展时间和总生存,Leukaemia. 2008; 22: 842-9.,除抗瘤作用，硼替佐米可能也有降低FLC作用,硼替佐米对肾细胞的“保护”作用仍有待确定1NF-B在蛋白尿患者的肾小管细胞激活，其活性抑制在肾
10、小球肾炎实验模型中显著降低炎症和纤维化。硼替佐米对NF-B活性有潜在抑制作用硼替佐米诱导肾小管细胞的存活信号；降低胱抑素-C（RI的敏感标记物）水平临床试验2：14名管型肾病患者，接受硼替佐米（6个月）和血浆置换（8天）治疗。其中7名为新诊断MM，其余为复发MM。3个月时FLC降低96.5%,Leuk Res. 2010;34(10):1395-7. N Engl J Med. 2011;364(24):2365-6.,主要内容,治疗肾损伤MM患者时的药物剂量调整方案,Expert Opin Pharmacother. 2013;14(11):1477-95.,用于治疗肾功能不全的MM患者的药物剂量调整方案,总结,肾损伤是MM的主要并发症之一，严重影响患者的生存期随着新药的引入，肾损伤患者的生存期得到了很大改善大量临床试验表明，硼替佐米治疗新诊断/复发/难治性MM患者的疗效，不会受肾损伤影响硼替佐米治疗肾损伤患者，达到主要肾缓解的比例和速度，显著优于IMiDs硼替佐米在不同程度肾损伤患者中使用，不需要进行剂量调整，使用方便,
