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1、工艺变更指导意见本指导意见适用于制剂、原料药生产工艺变更。一、概述工艺变更必须符合药品注册管理办法的有关要求。任何工艺变更，我们都必须评估变更对产品的影响，并作出评估报告。本指导意见提供了工艺变更研究工作的基本内容和一般性技术要求，阐述了研究工作需要重点关注的问题和研究工作的基本思路。企业可参照本指导意见的基本思路，参考国内外有关技术指导原则，对各种具体变更进行全面深入的研究。二、基本原则企业应在变更前后样品质量、稳定性、生物学等方面进行全面研究验证的基础上，还需注意对研究结果进行全面的分析和评估，论证变更对产品品质的影响，即变更前后产品质量是否等同，临床治疗是否等效。研究工作一般应考虑进行以
2、下方面：1、评估变更对药品的影响产品发生变更后，需通过一定的研究工作考察和评估变更对产品质量、安全性、有效性的影响，包括对产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度及稳定性方面任何改变进行的评估。研究工作宜根据变更的具体情况和变更的类别、原料药或制剂的性质，及变更对产品影响程度等综合考虑确定。例如，对于变更前后产品杂质变化的考察，宜首先选择或建立合理的色谱方法，对变更前后杂质情况（杂质个数、杂质量）进行比较性分析。如果变更后检出新的杂质或降解产物，或原有杂质水平超出标准中限度的规定，则需要考虑进行相应的毒理学研究工作。除本指导意见中各类变更项下建议进行的研究工作外，企业还需结合变更的特点及
3、具体变更情况，选择其他重要项目进行研究。如片剂某些生产工艺变更，除溶出/释放行为比较外，还需要考察某些重要的物理参数如脆碎度等是否发生改变。2、评估变更前后产品的等同或等效性在对上述产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度及稳定性方面进行研究验证工作的基础上，进行全面的分析，评估变更对药品质量、安全性及有效性方面的影响。一般可通过对变更前后考察结果进行比较和分析，来判定变更前后结果是否等同。这些比较性研究既包括溶出度、释放度等项目的比较，也包括对药品稳定性等某一方面性质的全面比较分析。对于溶出度、释放度、生物利用度等具体项目，可选择适宜的统计学方法进行比较和分析，严格意义上，变更前后产品
4、并不是保持完全一致，而需保持等同、等效，即产品质量等同，临床治疗等效。某些情况下，产品变更前后并不能保持等同或等效，即变更对产品质量、安全性和有效性产生一定影响。如果企业希望实施这种变更，则需要通过药学、生物学等系列研究工作，证明实施这种变更不会对产品品质产生负面影响。例如，研究发现某生产工艺变更引发新的降解产物，但进一步研究结果证实，该降解产物并不会引发安全性方面的担忧等。3、关于研究用样品的考虑企业进行工艺水平变更研究验证的样品一般应为生产规模样品，或至少在 GMP 车间生产的样品。变更前后产品质量比较研究（如溶出度、释放度比较实验）一般采用变更前三批生产规模样品和变更后至少一批生产规模样
5、品或GMP 车间生产的样品进行。变更后产品稳定性实验一般采用 1-3 批生产规模样品或 GMP 车间生产的样品进行 3-6 个月加速实验和长期留样考察，并与变更前三批生产规模样品稳定性情况进行比较。稳定性实验产品具体批次和考察时间需根据变更对产品品质的影响程度、产品的稳定性情况等因素综合确定，对于较大变更，或结果提示产品稳定性差的，应选择较多的样品批次并延长考察时间。三、原料药生产工艺的变更（一）总体考虑原料药生产工艺发生变更后，首先需全面分析工艺变更对药物结构、质量及稳定性等方面的影响。原料药生产工艺变更可能会引起杂质种类及含量的变化，也可能引起原料药物理性质的改变，进而对药品质量产生不良影
6、响。一般认为，变更越靠近合成路线的最终步骤，对原料药质量的影响可能也就越大。为便于判断生产工艺变更对原料药质量的影响，通常以最后一步反应中间体作为分界线，因为整个生产工艺中除原料药外，对此中间体性质的了解是最清楚的，且此中间体之前生产工艺变更一般不会影响原料药的物理性质。研究工作宜重点考察变更前后原料药质量是否一致。变更前后质量比较研究主要考察两方面内容，一是杂质情况（杂质种类、含量） ，二是原料药物理性质。但特殊情况下其他因素也比较重要，需要注意进行比较研究。例如，当原料药为具有活性的立体异构体或类似物的混合物时，变更后需注意考察异构体或类似物的比例是否仍符合质量标准的要求。如标准中无规定，
7、应在原工艺生产的多批产品测定范围内。某些情况下需注意考察原料药的结构及稳定性有无改变。此外，原料药生产工艺微小变更如重金属水平增加等，可能对某些制剂的稳定性产生影响，研究中可能还需关注相应制剂的稳定性情况。 1、杂质情况是否等同研究工作主要是评估已有杂质的含量是否增加，是否有新杂质产生。同时，还需根据工艺变更的具体情况对溶剂残留量及无机杂质等进行检查。生产工艺变更后确定从那步反应开始考察杂质情况，及建立适宜的杂质检测方法，对此项研究工作非常重要。最理想的情况是生产工艺某步反应发生变更后，分离该步反应的中间体，并对杂质情况进行检查。如结果显示杂质情况等同，则认为原料药杂质水平未受该项变更的影响。
8、如结果显示杂质情况不一，则需对后续各步反应中间体杂质情况进行考察。但是，一般这种理想情况因种种原因很难实施。例如，没有理想的中间体杂质检测方法，没有原工艺中间体的杂质数据可供比较，或很难分离出中间体进行考察等。此时，也可采用对原料药杂质水平进行检查的研究方法，证明确证杂质情况的一致性。因此，工艺变更前后杂质情况是否等同可以通过对变更后任一中间体或原料药本身的杂质情况的比较研究来证明。对无法分离的多步反应中间体产物混合体，杂质检查结果是无法证明变更前后杂质水平一致性的。研究工作采用的杂质检查方法应对原有杂质和新产生的杂质均进行有效的分离和检测。对于新建立的杂质检查方法，需提供详实的方法学研究资料
9、。变更前后杂质水平比较需采用统一的方法进行，一般考察3 批以上连续生产的产品，并与 3 批以上变更前产品结果进行比较。当结果符合以下条件时，则可认为工艺变更前后杂质情况等同：（1）变更后中间体中未检出 0.1%以上的新杂质，或原料药中新杂质未高于杂质研究的技术指导原则规定的质控限度；（2）已有杂质及杂质总量均在标准限度范围，如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内；（3）新使用的溶剂残留量符合化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则的有关规定；（4）新的无机杂质符合杂质研究的技术指导原则的有关要求。2、物理性质是否等同一般而言，多数合成工艺中均涉及到将原料药粗品溶解到合适的溶剂中，再
10、通过结晶或沉淀来分离纯化，通常只有这一步操作决定了原料药的物理性质。因此，最后一步反应中间体以前的工艺变更一般不太可能影响原料药的物理性质。但在特殊情况下，如工艺变更引起粗品溶液中已知杂质水平显著升高或产生新杂质，也可能影响原料药的晶型等物理性质。因此，对于最后一步反应中间体以前的工艺变更，当原料药的物理性质与制剂性能有关时，除非已证明变更前后杂质情况等同，否则还需研究变更前后原料药的物理性质是否等同。可能影响制剂性能的原料药物理性质主要是粒度及晶型，这里的晶型包含了水合物、溶剂化物及无定形物。个别情况下，其他物理性质可能也是需要考虑的研究内容。变更后一般考察 3 批以上连续生产的产品，并与
11、3 批以上变更前产品进行比较。当结果显示晶型及粒度符合质量标准要求，或标准中无规定，检测结果在原工艺生产的多批产品测定范围内，则可认为变更前后原料药物理性质等同。如果研究结果证明变更前后该步反应产物（或原料药）的杂质情况，及原料药物理性质均等同，则说明变更前后原料药质量保持一致。这是评价原料药生产工艺变更是否合理的一个重要因素。如果研究结果显示变更前后原料药质量不完全一致，工艺变更对药品质量产生一定影响的，应从安全性及有效性两个方面进行更加深入和全面的研究。例如，杂质个数或杂质含量超出原标准限度规定，或出现新杂质等，需重点对杂质的安全性进行研究，必要时还需证明相关制剂的生物等效性。（二）变更评
12、估要求1、变更试剂、起始原料的来源1.1 变更原料药合成工艺中所用试剂、起始原料的来源（供应商） ，而不变更其质量标准，一般不会影响原料药的质量，不需要进行研究验证工作。1.2 评估报告：1.21 说明变更的原因。1.22 提供新来源的具体单位及分析报告。1.23 提供变更后 3 批原料药的检验报告。2、提高试剂、起始原料、中间体的质量标准2.1 这种变更主要包括增加试剂、起始原料、中间体的新的质控项目、提高原有质控项目的限度要求，改用专属性、灵敏度更高的分析方法等。这类变更实际上提高了对试剂、起始原料、中间体的质控要求，研究工作重点是对变更的分析方法进行方法学研究验证。其前提条件一是不降低试
13、剂、起始原料的质量标准。二是如涉及限度的变更，则应在原质量标准规定的限度以内进行。2.2 变更评估报告：2.21 说明变更的原因。2.22 提供新、旧质量标准。2.23 对新分析方法进行方法学研究验证。2.24 提供试剂、起始原料、中间体标准变更前后的检验报告及图谱。2.25 提供变更后 3 批原料药的检验报告。3、变更起始原料、溶剂、试剂及中间体的质量标准3.1 这类变更形式上对试剂、起始原料、中间体的质控要求有所降低，但本质上，变更应不会对该步反应产物（或原料药）质量产生负面影响，即该步反应产物的杂质情况，或原料药的杂质情况在变更前后是等同的。这种变更主要是在原料药获准生产后，经过长期生产
14、经验和数据积累的基础上，或在生产工艺和过程质控日渐成熟的基础上提出的。此类变更的前提条件之一是：变更后原料药的质量不得降低。3.2 变更类型3.21 减少起始原料、溶剂、试剂及中间体的质控项目，例如，某溶剂日常质控已采用色谱方法对含量进行检查，删除沸点检查等。3.22 放宽限度。例如，拟将起始原料含量限度由 98-102%修改为 90-102%，需对使用接近含量下限（90%）的起始原料制备的中间体或原料药进行考察，证明变更前后质量的等同性。如果发现变更前后原料药的质量不等同，这种变更已超出此类变更的范畴，需要按照 III 类变更的要求进行更全面的研究。如无充分的理由，一般不鼓励进行此种变更。3
15、.23 采用新分析方法替代现有方法，但新方法在专属性、灵敏度等方面并未得到改进和提高。3.24 由于原料供应商的变更或原料级别的变更而引起的质量标准的变更。如因改变起始原料供货商，某一杂质已不存在的情况下，申请删除该杂质的检查。33 研究验证工作按照本文总体考虑中阐述的基本思路和方法，对变更前后该步反应产物（或原料药）质量进行比较研究。研究工作应围绕该步反应产物进行，如果变更前后杂质情况是等同的，则不需要再对原料药进行检查。对于是原料药进行比较研究的，需对杂质情况及与制剂性能有关的物理性质进行考察。331 前提条件3.311 不涉及最后一步反应中间体。3.312 不应导致原料药质量的降低。3.
16、4 变更评估报告:3.41 说明变更的原因及合理性。3.42 提供新的质量标准、检验报告及图谱。3.43 对变更前后该步反应产物（或原料药）质量进行对比研究。 3.431 如果原料的关键指标发生变更，可能会影响到产品质量的，应对中间体和最终产品的杂质状况进行评估，确定其杂质状况与原先的中间体或最终产品的杂质状况是否相当。3432 如果原料的质量指标的变更不会对最终产品的质量产生影响，则可不用做杂质状况评估：如：34321 取消重重了的检测项目34322 取消不需要进行的检测项目34323 取消不合理的检测项目。3433 用符合变更后质量标准的原料进行连续 3 批的生产后，杂质状况的总结3434 新的杂质数据与历史数据进行对比结果，并提供历史数据的来源3435 分析方法变更后，新旧分析方法测得的杂质数据的比较344 三批原料药的检验报告书。4不涉及新的起始原料和中间体的变更41 总体上，此类变更是发生在合成、返工工程中发生的变更，不应引起
