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1、妊娠期戒烟攻略 (临床综述)2014-11-17 09:45 来源：丁香园作者：shchjcuky有证据表明，妊娠期吸烟与部分产科和新生儿不良结局相关，包括增加流产，前置胎盘，胎盘早剥，早产，死胎的风险，低出生体重儿，胎儿宫内生长受限和婴儿猝死综合征。虽然妊娠期吸烟已被作为不良妊娠结局的危险因素，但最新数据表明 10 - 35的女性在其妊娠期间仍在吸烟，部分地区高达 59。75 的妊娠期吸烟女性希望戒烟，降价不良妊娠结局的风险。目前，42.6-54.3的吸烟孕妇成功戒烟。因此， 临床实践指南强烈呼吁加强有效的干预措施，使其在妊娠期间成功戒烟。心理策略，包括辅导认知和行为疗法已被证明能增加孕妇戒
2、烟比例。然而，药物治疗仍然被认为适用于高度依赖，并通过其他手段一直无法戒烟的孕妇。目前，在北美已有三种药物用于戒烟：尼古丁替代疗法（NRT），酒石酸伐尼克兰和安非他酮盐酸盐。虽然在非妊娠患者中，已有研究证明尼古丁替代疗法，伐尼克兰和安非他酮比安慰剂吸烟者更有效。但对孕妇而言，其疗效还缺乏有效数据。加拿大麦克马斯特大学的 Nicole E De Long 等对戒烟药物的使用，疗效和安全性的最新研究成果进行了讨论。1、尼古丁替代疗法近 30 年来， NRT 的引进可帮助戒烟。香烟烟雾中大约 包含 4000 多种化学品（砷，铅，氢氰酸，尼古丁和焦油等），对胎儿有害。因此，以 NRT 的形式单独尼古丁
3、给药通常被认为比吸烟危害小。尼古丁在烟草依赖中起着重要作用，因此尼古丁替代疗法的目的是取代尼古丁，以降低烟瘾和其它戒断症状，如易怒，烦躁，焦虑和食欲增加。NRT 可以通过口香糖，锭剂，透皮贴剂，鼻喷雾剂或口腔吸入的形式使用。尼古丁口香糖和含片已通过美国 FDA 认证，被分为妊娠 C 类药物。其他尼古丁递送制剂（经皮贴剂，吸入剂和喷雾剂尼古丁产品）被列为妊娠 D 类药物。尼古丁能够穿过胎盘，并在胎儿血清可检测到更高浓度。在哺乳期，母乳中也能检测到尼古丁。这表明，产妇 NRT 的使用可 导致胎儿和新生儿尼古丁暴露。因此，虽然戒烟有益，但孕妇通过 NRT 戒烟仍存在许多顾虑和不确定性。最近，有关孕期
4、药物干预戒烟的研究表明，没有足够的证据能够证明尼古丁替代疗法可改善孕期戒烟。与尼古丁替代疗法相比，NRT 加行为疗法可改善吸烟。此外，由于孕妇的尼古丁代谢较快，通常建议的剂量可能会导致剂量不足，降低了戒烟疗效。虽然尼古丁替代疗法对孕期戒烟疗效的相关证据还很缺乏，但多个国家的指南建议 NRT 可用于戒烟，尤其是一直没能戒烟的孕妇。暴露于 NRT 后，尼古丁改变了一些生物过程，其对后代出生健康状况的影响已经引起了重视并总结如下。1.1、妊娠 结果妊娠期吸烟与早产，流产，死胎和新生儿死亡风险的增加相关。最近，一项系统评估发现，怀孕期间使用 NRT 对早产风险的增加，围产儿死亡率，死胎，新生儿重症监护
5、病房入住率，流产或自然流产没有显著影响。而受到行为戒烟支持的孕妇随机接受尼古丁贴片或安慰剂治疗后，不良妊娠或分娩结局风险没有任何增加。另外，有研究报道同时使用多种 NRT 药品与低体重出生儿相关。其合理解释是围产期尼古丁暴露可导致胎儿生长受损。事实上，已经有不少试验证明出生动物体重减少与母体尼古丁给药有关，不过，人体单独暴露于尼古丁似乎不增加胎儿生长受限的风险。1.2、小儿哮喘孕妇吸烟对后代肺功能和哮喘影响的相关研究已经非常成熟。然而，尼古丁在儿童哮喘中的影响很大程度上是未知的。动物研究已经表明，烟碱仅靠阻碍肺部发育导致结构和功能的改变可持续到成年。Petre 等研究发现，老鼠出生前暴露于尼古
6、丁会推迟肺泡形成，降低血管形成，造成肺部发育异常。这可能与后代易患呼吸系统疾病（如哮喘）有关。其他啮齿动物的研究报告称，子宫内的气道和血管暴露于尼古丁会增加胎儿胶原沉积，促进呼吸道重塑和改变类似特性哮喘。此外，产前尼古丁暴露可间接激活成纤维细胞，影响肺部。相反，成纤维细胞的增殖和细胞外基质蛋白，胶原蛋白和纤维连接蛋白的产生又参与气道重塑。在动物实验中，产前尼古丁暴露也可导致类似肺功能的改变。1.3、代 谢妊娠期吸烟会增加早产儿和小于胎龄儿的风险。近期，一项前瞻性研究荟萃分析表明，吸烟母亲所生胎儿超重的几率增加了 47。使用 NRT 与后代 怀孕和代谢异常之间的关联尚不清楚。有动物研究证实，暴露
7、于尼古丁的胎儿和新生儿可能发生代谢紊乱。1.4、儿童行 为孕期吸烟产生的不良行为包括精神和行为障碍增加和智商下降。此外，一项来自丹麦的队列研究报道，孕妇吸烟会增加儿童注意力缺陷多动障碍（ADHD）的风险。鉴于孕期吸烟导致儿童大脑的终身改变和行为障碍，人们开始关注 NRT 在孕期使用安全问题。啮齿动物模型显示，孕期暴露于尼古丁造成焦虑样行为增加及认知功能下降。此外，相当多的证据表明，孕妇接触尼古丁可能导致儿童多动症和行为障碍。显然，孕妇暴露于 NRT 后，胎儿或新生儿安全应被全面评估。1.5、成 瘾妊娠期吸烟就像胎儿本身在吸烟一样。动物模型相关证据表明，妊娠期和哺乳期尼古丁单独暴露也增加了后代的
8、成瘾行为。产前暴露尼古丁影响妊娠结局和后代长期损害精神，呼吸和代谢健康，也会增加敏感性甲基苯丙胺和可卡因改变的反应。不过，没有任何证据支持或反驳胎儿期暴露尼古丁替代疗法会增加儿童药物滥用情况。因此，其单独暴露于 NRT 与吸烟的后果在人类种群中不太清楚。无论如何，许多动物实验观察到的长期发展不良反应结果在人类种群中很大程度上是未知的。孕妇单独使用 NRT 是否是安全且能有效戒烟仍具有很大挑战性。2、电 子香烟尽管电子香烟的安全测试有限，但常被用来戒烟。最近，一项研究发现，其使用过程中产生的气体具有潜在的毒性和致癌性，如甲醛，乙醛，丙烯醛，亚硝胺和一些重金属。有限的证据表明，电子香烟可帮助非妊娠
9、者戒烟，但并没有数据能证明其在妊娠期间的有效性。由于缺乏临床和动物实验，电子烟在怀孕期间的安全性尚不能确定。最新 WHO 声明建议，孕妇应谨慎使用电子尼古丁。3、伐尼克兰酒石酸 盐伐尼克兰酒石酸盐最初由辉瑞公司于 1997 年开发，2006 被美国 FDA 批准用于成年人戒烟。伐尼克兰是 42 烟碱乙 酰胆碱部分激动剂胆碱受体（nAChR）亚型和全 7 中的 nAChR 激动剂 。与安慰剂相比，伐尼克 兰能降低烟瘾，消极的戒断症状和吸烟满意感，是非常有效的戒烟药。虽然，伐尼克兰有很好的耐受性，并已被 FDA 指定为妊娠 C 类药物，但制造商不建议孕妇使用。另外，由于缺乏人类妊娠结局的相关数据，
10、妊娠期指南和临床实践指导也不建议孕妇使用伐尼克兰。2012 年的一项荟 萃分析和 Cochrane 系统回顾没有找到有关伐尼克兰的任何随机对照试验，半随机对照试验，回顾性或前瞻性对照研究。最近，有来自新西兰的一项研究报告了 23 例妊娠妇女暴露于伐尼克兰的妊娠结局。其中 4 人工流 产，2 人自发 流产， 1 人异位妊娠和 16 人活产。在这 16 名女性中，但多数在妊娠 6 周暴露于伐尼克兰，有 9早产儿。此外，没有任何足月出生婴儿存在生长受限或表现出任何重大的先天性畸形。最近的病例报告也没有发现孕早期接触伐尼克兰存在任何不良妊娠或发育。这些研究没有明确解决所有有关伐尼克兰在妊娠期间的安全问
11、题。到目前为止，仍然没有足够的证据确定妊娠期间使用伐尼克兰是安全的。4、安非他酮安非他酮是去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂和作为乙酰胆碱受体拮抗物，在 1985 年被批准用作抗抑郁药，1997 年后被作为戒烟剂使用。安非他酮通过美国 FDA 认证，被分为妊娠 C 类药 物。一项妊娠期安非他酮副作用的观察性研究没有主要畸形报道。对于心血管健康，新的证据表明孕早期使用安非他酮可能与新生儿心脏畸形风险的增加有关。Louik 等发现，单独使用安非他酮会增加室间隔缺损的风险。除了对心功能的不良影响，安非他酮与自然流产风险的增加有关。而一项来自瑞典医学出生登记的研究表明，五羟色胺 - 去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂（包括安非他酮）在妊娠期间使用会增加早产，低出生体重和小于胎龄儿的危险。有趣的是，动物研究表明，宫内暴露安非他酮不会导致胎儿死亡。相同的临床研究还表明，安非他酮并没有增加死产，低出生体重，早产或新生儿死亡的风险。总之，虽然戒烟药物疗法可能有利于孕妇戒烟，但这些产品短期和长期的安全性和有效性没有得到充分地评估来确定是否应建议孕妇使用。因此，WHO 不赞成使用药物干预措施，如尼古丁替代疗法，安非他酮和伐尼克兰。显然，人们迫切需要设计良好的对照临床试验来解决妊娠期间药物戒烟疗法的不确定性。
