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1、统计学方法在药学研发、生产与质量管理中的应用(2014-05-30 20:37:17)分类： 专业知识与综合材料统计学方法在药学研发、生产与质量管理中的应用代骏豪，郑强（北京大学药物信息与工程研究中心，北京大学工学院工业工程与管理系，北京 100871）DAI Jun-hao, ZHENG Qiang(Center for Pharmaceutical Information and Engineering Research, Peking University, Beijing 100871, China; Department of Industry Engineering and Man
2、agement, College of Engineering, Peking University, Beijing 100871, China)摘要 本文综述统计学在药品的化学、生产、控制和质量管理中的应用，涵盖试验设计，配方和工艺优化，稳定性研究和有效期确定，分析方法验证，中间控制和放行标准制定，工艺和质量监测，取样方案。综述关注统计学方法与制药领域应用的联系，系统地梳理了统计学方法对制药领域具体问题的适用性，以及监管部门对统计学应用的要求和引导。关键词 统计学；化学、生产、控制；质量；试验设计；制药应用Application of Statistics Methodology in P
3、harmaceutical R&D, Manufacturing and Quality ManagementAbstract A review of pharmaceutical applications of statistics of chemistry, manufacturing, control and quality management, including topics of experimental design, formulation and process optimization, stability study and shelf life determinati
4、on, analytical method validation, in-process control and releasing specification determination, process and quality monitoring, and sampling. The review focuses on the linkage between the methodology of statistics and the pharmaceutical application, aiming to gain understanding on how to choose prop
5、er statistical methods for particular tasks. The relationship between the usage of statistics and the regulatory requirement and encouragement is also presented.Key words statistics; chemistry, manufacturing, control; quality; design of experiment, pharmaceutical application监管科学是关于发展新工具、标准及方式来评估药物安全
6、性、有效性、质量可控性及效用的科学，是基于量化数据的科学。药物的安全性和有效性，往往是基于临床试验或观测数据，与这类数据相关的试验设计及分析方法是生物统计学范畴，无论在学术界和企业界都受到长期和积极的关注。相比之下，与药物的配方和工艺研究、生产与质量管理相关的统计学应用，虽然历史悠久，但学术界和企业界的重视程度一直偏低。这种重视程度的差别可能与药品监管部门在注册审评及上市后监管方面对统计学应用要求的高低有关。随着仿制药（又名“通用名药”或“学名药”）在整个药品处方量中所占比例的逐年提高（2013 年美国市场的仿制药处方量占总处方量的 84%1 ），各国监管部门对与药学研发、生产与质量管理领域的
7、统计学要求也逐渐提高。部分原因是仿制药的安全问题主要源于药学研发与生产中的质量问题。同时，与原研药和品牌药相比，仿制药是薄利多销产业，成本控制至关重要。在全球劳动力和原料成本日益增高的大趋势下，企业自身也有内在的动力在保证质量和合规的前提下，降低研发和生产成本。而统计学方法是已被传统制造业证明有效的解决方法。在监管要求和企业自身动因的驱动下，预期统计学方法在药学研究和生产质量管理方面的应用会迎来快速发展阶段。从我们自己的教学与研究中发现，国内企业和药品监管部门广泛使用统计学工具 2345，但对工具所基于的前提条件、何时该使用何种工具收集哪些数据、使用时应重点关注的点等，并不熟悉。因此，难以看清
8、形式上复杂的数学公式中关键变量和参数所代表的实际意义，难以真正达到使用统计学方法的目的。本文第一部分综述美国的法规政策要求。第二部分综述常用的统计学方法。第三部分综述现阶段常见的统计学应用。1 涉及的法规政策2002 年 8 月，美国食品药品管理局（FDA，Food and Drug Administration）启动了“21世纪药品生产质量管理规范（CGMP，Current Good Manufacturing Practice）”计划6。此后，FDA 相继采纳发布了人用药品注册技术要求国际协调会（ICH，International Conference on Harmonization）指
9、南 Q8药品开发 7， Q9质量风险管理 8和Q10药品质量体系 9，最终于 2011 年发布了 工艺验证：一般原则与规范指南 10（后文简称“工艺验证指南”）。Q8 中提到，“保证药品质量不能依靠检验，而应当将质量设计于药品之中”。Q9 中建议，“使用统计学工具支持和促进质量风险管理，帮助做出更可靠的决策。”Q10 中建议，“生产企业应当运用统计学工具，识别影响工艺性能和产品质量的变异（variation）来源，持续改进地减少或控制变异”。工艺验证指南将“工艺验证”的概念重新定义为，“收集和评估从工艺设计到商业化生产全过程的数据，用于建立科学的证据，保证工艺有能力持续地生产出质量有保障的产品
10、”。这些行动表明，美国的药品质量监管政策正在从传统的“检验合格” 11（test to compliance）转向“质量源于设计”（QbD，Quality by Design），重视在药品开发和生产中使用量化的证据。这样的转变将促使统计学的应用形成规范，而非企业的自由实践。美国联邦法规（CFR，Code of Federal Regulations），FDA 发布的行业指南和采纳发布的 ICH 指南，以及美国药典（USP，The United States Pharmacopeia）发布的标准均涉及统计学方法的建议和要求。CFR 第 21 卷 21012、211 13部分（21 CFR 210
11、211）CGMP 是联邦食品、药品和化妆品法案（FDCA，Federal Food, Drug, and Cosmetic Act）第 501(a)(2)(B)和 701(a)条授权下具有法律约束力的行政规章，法规中直接提到对稳定性研究和有效期确定、分析方法验证、中间控制和放行标准制定、工艺和质量监测、取样等方面的统计学要求 14。FDA 发布的行业指南是 CGMP 法规的实施指导。FDA 发布的指南和采纳发布的 ICH 指南涉及配方和工艺优化、稳定性研究和有效期确定、分析方法验证、中间控制和放行标准制定、工艺和质量监测和取样等方面的统计学要求。其中，工艺验证指南建议工艺验证团队中包含统计学人
12、员，“强烈建议”企业应用统计学等客观度量方法识别和刻画变异，在工艺验证方案中描述用于分析收集数据的统计学方法，定义批内和批间变异的统计学指标。USP 的标准制定也有统计学考虑。美国药典委员会下设统计学专家委员会，负责开展药典附录的编纂工作，帮助药典使用者正确地运用统计学工具处理数据，不断改进和完善现有附录中与统计学数据处理相关的附录，确保药典中所有标准的制定和更新都建立在可靠的科学和统计学原则之上，并为其它专业委员会提供统计学及生物统计学方面的支持 15。表 1 各应用方面的监管要求、主要法规政策和常用统计学方法应用方面 监管要求 主要法规政策 常用统计学方法配方和工艺优化在配方和工艺开发中运
13、用试验设计的方法理解产品和工艺。确定物料属性和工艺参数与关键质量属性的关系，系统地识别变异来源FDA 指南 工艺分析技术ICH 指南 Q8（R2 ）ICH 指南 Q11试验设计稳定性研究和有效期确定样本量和检验间隔基于统计学标准，以保证对稳定性合理的估计21 CFR 211.166ICH 指南 Q1A(R2)ICH 指南 Q1DICH 指南 Q1EICH 指南 Q5C试验设计分析方法验证 证明和记录检验方法精密度、灵敏度、专一性和重复性21 CFR 211.165ICH 指南 Q2(R1)试验设计中间控制和放行标准制定合理的中间控制质量标准应当运用恰当的统计学方法确定，放行标准应保证药品批次满
14、足恰当的质量标准和统计质量控制标准21 CFR 211.11021 CFR 211.165USP 37统计工艺控制验收取样工艺和质量监测收集物料、中间产品和成品的质量数据，通过统计工艺控制方法持续监控工艺趋势，评价工艺能力21 CFR 211.110FDA 指南 工艺分析技术FDA 指南 药品 CGMP 法规的质量体系方法FDA 指南 工艺验证ICH 指南 Q8（R2 ）统计工艺控制取样方案取样容器数和每个容器应取的物料量，应当依据恰当的标准，如变异性、置信区间、精确度等统计学标准21 CFR 211.84FDA 指南 工艺验证验收取样1.1 配方和工艺优化FDA工艺分析技术创新药品开发、生产
15、和质量保证的框架指南 16建议，对于配方和工艺的知识来自于对多因子关系的科学理解，可以得益于运用多变量数学方法，如试验设计，响应曲面等方法。数学关系和模型知识的适用性、可靠性可以通过对模型预测能力的全面统计学评估得到。ICH 指南 Q8（R2）药品开发提出“质量源于设计”的理念，建议在配方和工艺开发中运用试验设计的方法理解产品和工艺。Q11原料药开发和生产17建议，通过试验设计的方法识别和确定物料属性和工艺参数与关键质量属性的关系，系统地识别变异来源。1.2 稳定性研究和有效期确定21 CFR 211.166 小节“稳定性研究”要求，“样本量和检验间隔应当基于统计学标准，以保证对稳定性合理的估
16、计。”ICH 指南 Q1A(R2)18新原料药和制剂的稳定性研究，Q1D19括弧法和矩阵法设计应用于新原料药和制剂的稳定性研究，Q1E 20评估稳定性数据和 Q5C21生物技术产品的质量：生物技术产品和生物制品的稳定性研究均涉及稳定性研究的统计学考虑。1.3 分析方法验证21 CFR 211.165 小节“成品检验和放行”要求，“证明和记录分析方法的精密度、灵敏度、专一性和重复性”。FDA治疗性蛋白免疫原性分析方法开发指南草案 22中建议，应当采用统计学方法，通过阴性对照样本确定分析方法的临界点。生物分析方法验证指南草案 23建议，响应方程通过恰当的统计学检验。药品和生物制品的分析流程和分析方法验证指南草案 24建议，运用统计学方法分析验证数据、对比分析方法。ICH 指南 Q2(R1)分析方法验证：文本和方法论 25涉及分析方法验证的
