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1、铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）是院内获得性感染的常见致病菌，耐药率高、耐药机制复杂，所致感染可供选择的抗菌药少，治疗极为困难。通常以一种 -内酰胺类抗生素（酰脲类青霉素，头孢他啶，亚胺培南）为基础，联合氨基糖苷类或氟喹诺酮类抗菌药进行治疗，但细菌清除率低，临床疗效尚待改进。因此迫切需要研究开发新的抗铜绿假单胞菌药物。目前已经涌现出多种对铜绿假单胞菌更为有效的抗菌药。 1 -内酰胺类抗生素 青霉素类 以哌拉西林为代表的酰脲类青霉素有抗铜绿假单胞菌活性，但由于抗菌活性低（仅为头孢他啶的 12 14）和耐药率高，临床应用受限。近年经过结构改造出现了一些仅针对革兰氏阴性菌
2、的窄谱青霉素类抗生素，其中 6-甲酰胺基青霉素福米西林（fomidacillin， BRL36650）对铜绿假单胞菌的活性较强（MIC902 mgL） ，强于哌拉西林、氨曲南和头孢他啶；有较好的酶稳定性，对质粒介导的 TEM1、TEM2、OXA2、 PSE4、SHV1 和染色体介导的 Sabath-Abraham 酶稳定，其临床价值正在评价。 第四代头孢菌素 第三代头孢菌素中头孢他啶是经典的抗铜绿假单胞菌药物，但活性仍不尽人意，且耐药菌株迅速增加。一些对铜绿假单胞菌活性增强或对目前耐药菌株有效的第四代头孢菌素已经涌现，部分品种已用于临床。 头孢瑞南 头孢瑞南（cefluprenam，E1077
3、）是在头孢母核的 3-位引入丙烯氨基，7-位侧链引入氟甲氧亚氨基而获得的新注射用头孢菌素，对铜绿假单胞菌的活性较头孢他啶和头孢匹罗强约 24 倍。已完成的临床研究证实为有效的抗铜绿假单胞菌药。 头孢克定 头孢克定（cefclidin，E1040）是目前抗铜绿假单胞菌活性最强的第四代头孢菌素之一。其体外活性较头孢他啶强 416 倍，且对头孢他啶或亚胺培南耐药株高度敏感（MIC90 分别为 6.25 和 3.13 mg/L。较其它第四代头孢菌素活性增强的原因在于其不仅对染色体介导的头孢菌素酶稳定，而且亲水性好、对细菌细胞膜穿透性增强。 含儿茶酚的第四代头孢菌素 含儿茶酚取代基的第四代头孢菌素是开发
4、研究的热点，有被称为第五代之势。其中 GR69153、LB10522、Ro091428、 Ro09-1227 和 RU59863 对铜绿假单胞菌抗菌作用增强且对耐药菌株更有效，其作用机制可能有：（1）通过依赖 tonB 的铁转运系统进行跨膜转运，绕过了抗生素摄取的渗透屏障；（2）对 -内酰胺酶更稳定。GR69153 的抗铜绿假单胞菌活性约为头孢地啶的 24 倍，而 LB10522 的活性是头孢他啶的 1632倍且药物动力学特性好以及酶诱导活性低。约 99铜绿假单胞菌临床分离株对 Ro091428 敏感；且因其对 PBP3 亲和力更好，所以体外活性极为出色，远强于头孢他啶，稍强于头孢克定。RU5
5、9863 对 -内酰胺酶很稳定，对铜绿假单胞菌的体外活性较强（MIC900.5mg/L） ，耐环丙沙星、氨基糖苷类和头孢他啶的多重耐药性铜绿假单胞菌株也对其高度敏感，有望成为治疗难治性铜绿假单胞菌感染的有效药物。 碳青霉烯类 碳青霉烯类以其独特的化学结构、极强的抗菌活性和超广的抗菌谱而备受瞩目，一直为研究开发热点。经典代表亚肢培南广泛用于临床，成为抗铜绿假单胞菌的重要药物。但近年耐药菌株不断涌现，新品种的开发应用已变得日益迫切。 美罗培南 美罗培南（meropenem）已用于临床，能与亚胺培南无亲和力的 PBP3 结合，除 oprD 外有其它跨膜通道，对 AmpC 酶稳定以及诱导 -内酰胺酶作
6、用弱，被认为是比亚胺培南更好的抗铜绿假单胞菌药。其体外活性是亚胺培南的 2 倍且对部分亚胺培南耐药株有效，但不如 BO2727 等更新的品种。 比阿培南 比阿塔南（biapenem，L627，LJC 10627）是有效的抗铜绿假单胞菌药，其体外活性近似于美罗塔南，约为亚胺培南的 2 倍，但对亚胺培南耐药菌株的体外活性和临床疗效欠佳。 新型 1 甲基碳青霉烯类 BO2727、S4661、 ER35786 和 J111347 等新型 1 甲基碳青霉烯类抗生素对铜绿假单胞菌的抗菌活性较亚胺培南强且对耐药菌株（包括亚胺培南耐药株）有良好的活性，其原因可能有；（1）有与亚胺培南不同的穿透细菌外膜的通道（
7、非 oprD 通道） ，因此能克服由于 D2 孔蛋白缺失所致的耐药；（2）对耐药株所产头孢菌素酶远较亚胺培南稳定。BO2727 对非耐药菌株的活性是亚胺培南的 4 倍，对头孢他啶耐药株和亚胺培南耐药株的活性是美罗培南的 24 倍；且对美罗洛南耐药株有效。S4661 对亚胺培南和美罗培南无亲和力的 PBP2有亲和力。 ER35786 对绝大多数 -内酰胺酶高度稳定，外排泵对其影响较小，对亚胺培南敏感株和耐药株的抗菌活性是 BO2727 的 2 倍。J111347 的 2-位上有独特的反式-双吡咯烷结构，对铜绿假单胞菌活性较好，对亚胺培南敏感株的活性与美罗培南相同，对亚胺培南耐药林的活性是美罗培南
8、的 2 倍。 BMS181139 BMS181139 是 2-氰基乙硫碳青霉烯，对铜绿假单胞菌的体外抗菌活性是亚胺培南和美罗培南的 24 倍，具有如下特点：（1）有非 D2 孔蛋白的透膜通道；（2）与PBP2 有高度亲和力，强于亚胺培南和美罗培南；（3）对肾脱氢肽酶高度稳定，稳定性是亚胺培南的 30 倍，是美罗培南的 7 倍。因有非 D2 孔蛋白的透膜通道，故很少与其它碳青霉烯类抗生素交叉耐药，而对亚胺培南或美罗培南耐药株有较好的活性。 DX8739 DX8739 具有非 D2 孔蛋白的透膜通道；推测其对 1 组酶更稳定；对青霉素结合蛋白有更强的抑制活性；体外抗菌活性强于美罗塔南，是较美罗塔南
9、更好的抗铜绿假单胞菌药物，尤以对亚胺培南或美罗培南耐药株更为明显。 单环类 单环类抗生素的代表氨曲南有抗铜绿假单胞菌活性，但较弱，临床疗效有限，仅适用于轻中度感染。由于单环类化学结构特殊，尚有进一步改造的空间。 BMS180680 BMS180680 是一种与 PBP3 结合的含儿茶酚类似物的新型单环类抗生素，与氨曲南一样，仅有抗革兰氏阴性菌活性，而对厌氧菌和革兰氏阳性菌无效。尽管其对荧光假单胞菌、施氏假单胞菌、缺陷假单胞菌无效，但对铜绿假单胞菌有极好的抗菌活性，约 90临床分离株对其敏感（MIC90 为 0.25mg/L） ，活性是氨曲南的 64 倍、头孢他啶的 1632 倍、亚胺培南的 4
10、8 倍，且对某些耐药林有效。抗菌活性增强可能由于；（1）有 Cir 和 Fiu 铁调节外膜受体蛋白和依赖 TonB 铁转运系统参与其跨膜转运，而扩大了膜通透性；（2）对-内酰胺酶更稳定，虽可被超广谱 -内酰胺酶水解，但远低于头孢他啶的水解速度。铜绿假单胞菌为非发酵菌中的假单胞菌属，广泛分布于自然界、正常人皮肤、肠道、呼吸道中，以至医院病房及医疗器械等均有此菌的存在，故很容易造成机会性感染，在临床感染的 G菌中占据首位，是临床上最常见的条件致病菌之一。铜绿假单胞菌感染可有单一性，也有混合性，其机制复杂5。其感染可发生在人体任何部位和组织，常见于烧伤或创伤部位、中耳、角膜、尿道和呼吸道，也可引起心
11、内膜炎、胃肠炎、脓胸甚至败血症。近年来，铜绿假单胞菌的临床感染逐渐增多，其耐药菌株亦有逐年上升的趋势。铜绿假单胞菌的耐药机制异常复杂，总括之，主要与以下因素有关： 细菌产生抗菌活性酶，如 -内酰胺酶、氨基糖苷钝化酶等； 细菌改变抗菌药物作用的靶位，如青霉素结合蛋白(PBPs)、DNA 旋转酶等结构发生改变，从而逃避抗菌药物的抗菌作用； 外膜通透性降低； 生物膜形成； 主动泵出系统；等等。其中主动泵出系统在铜绿假单胞菌多重耐药机制中起着主导作用8。结果表明，铜绿假单胞菌在临床感染中的来源非常广，从机体的深部以至表皮都见其踪影，而以呼吸道的感染最常见，在血流、脑脊髓、胸腹腔等危险部位也占一定的比例
12、，足见其危害之广之大。据一些临床实例证实以及一些权威的专业人士分析，此菌一旦入侵血流或脑脊液，其死亡率是相当高的；而此菌一旦定植于胸腔，如不及时清除，就会很快出现耐药株，甚至侵犯其他器官，治疗将成为非常棘手的问题，对患者的危害也非常大。实验证明，治疗铜绿假单胞菌的临床感染，以复合青霉素类、三或四代头孢菌素、三或四代喹诺酮类等药物为好。但临床抗感染的经验证明，单一抗生素对大多数 G杆菌尤其是铜绿假单胞菌的治疗是不理想的，因其很快就会出现耐药株，从而导致治疗失败，故此，NCCLS 以及许多权威的专业人士早已主张联合用药。根据临床实验数据及有关专业人员的临床监测结果，笔者认为，对抗此菌还是以联合和交
13、替用药为佳，可使用上述三种药物中的一种或两种再配以一种氨基糖苷类药（如庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素等，虽然上述药物对本菌也存在一定耐药性，但一经联合，其抗菌活性就会得以加强） ，数天后再交叉替换，这样的用药会更具时效性和科学性。而首选药物，经验上使用氟喹诺酮类、丁胺卡那及复达欣应被视为较佳组合。亚胺培南对此菌的敏感性虽然很高，但由于它易致二重感染，有文献报导其耐药菌和霉菌进驻发生率可高达 3.2%和8.0%，同时它又是诱导酶产生的良好诱导剂，加上异常价格昂贵，故此，亚胺培南作为治疗混合感染的二线用药可能会更合理7。由于广谱抗生素、激素以及免疫抑制剂的广泛使用，铜绿假单胞菌对多种抗生素快速产生耐
14、药性在临床抗感染的一线战场己是不争的事实，对推荐的一线用药,如庆大霉素、头孢噻甲羧肟、哌拉西林等亦早己产生不同程度的耐药性，这就使得临床的抗感染治疗显得越来越困难。故此，临床上还应加强消毒防御，控制感染发生，同时，应更为合理地科学地使用抗生素，并应在药敏试验结果指导下进行抗感染治疗6。第三代头孢菌素中的头孢他啶是经典的抗铜绿假单胞菌药物，但近年耐药菌株也在迅速增加。而一些对铜绿假单胞菌活性增强或对目前耐药菌株有效的第四代头孢菌素（如马斯平）以及第四代喹诺酮（如拜复乐、天坤）均已经陆续涌现，且有相当部分品种已用于临床，这对临床抗感染治疗无疑是个好消息。而今，含儿茶酚取代基的第四代头孢菌素是开发研
15、究的热点，有被称为“第五代”之势。其中 GR69153、LB10522、Ro9-1428、Ro09-1227 和 RU-59863对铜绿假单胞菌的抗菌作用更强且对耐药菌株更有效，体外活性更为出色，远强于头孢他啶。RU-59863 对 -内酰胺酶很稳定，对铜绿假单胞菌的体外活性也较强(MIC900.5mg/L)，耐环丙沙星、氨基糖苷类和头孢他啶的多重耐药性的铜绿假单胞菌株也对其高度敏感，有望成为治疗难治性铜绿假单胞菌感染的有效药物7。碳青霉烯类以其独特的化学结构、极强的抗菌活性和超广的抗菌谱而备受瞩目，一直为研究开发热点，其经典代表亚胺培南己广泛用于临床，成为抗铜绿假单胞菌的重要药物之一。但近年
16、由于使用此药所产生的耐药菌株不断涌现，且数量大增，故新品种的开发应用也已变得日益迫切。单环类抗生素的代表氨曲南有抗铜绿假单胞菌活性，但较弱，临床疗效有限，仅适用于轻、中度感染4。为获得抗菌谱更广、抗菌活性更强、药物动力学特性更好及细菌不易耐药的抗菌药，近年来将两种抗菌药(主要是头孢菌素和氟喹诺酮)的化学结构通过基团联合后合成了一些新的联合体化合物，如 Ro25-0534、Ro23-9424、Ro25-2016、Ro25-4095、Ro25-4835 等。Ro25-0534 是含儿茶酚头孢菌素和环丙沙星的联合体，为目前双重联合体中较为成功的品种。含儿茶酚头孢菌素和环丙沙星对铜绿假单胞菌均有很强的抗菌活性，且作用机制不同，交叉耐药率低，因此，联合体较单一原药有更强的抗菌活性，对目前的耐药菌株更为稳定3。近年研究发现，细菌生物膜(biofilm)在铜绿假单胞菌感染中
