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1、阿司匹林双嘧达莫缓释胶囊说明书【药品名称】通用名称：阿司匹林双嘧达莫缓释胶囊商品名称：斯纳格英文名称：Aspirin and Dipyridamole Sustained-release Capsules 汉语拼音：Asipilin shuangmidamo Huanshi jiaonang【成份】本品为复方制剂，每粒含双嘧达莫 100mg 和阿司匹林 12.5mg。【性 状】本品为胶囊剂，内容物为白色薄膜衣片和黄色微丸。【适应症】本品适用于已有短暂脑缺血发作或血栓形成所致缺血性脑卒中患者，降低脑卒中或脑卒中再发的危险。【规 格】每粒含双嘧达莫 100mg、阿司匹林 12.5mg。【用法用量】
2、服，成人每次 2 粒(阿司匹林 25mg 和双嘧达莫 200mg)，每日二次，早晚各服一次。可与食物同服，也可分开。本品应整粒吞服，不能咀嚼。【不良反应】在国外进行的为期 24 个月的多中心双盲、随机对照的临床研究中观察了本品的安全性。其中发生率在 1%以上的不良事件如下：表 1 临床不良事件分 组不良事件 阿司匹林双嘧达莫缓释胶囊缓释双嘧达莫 阿司匹林 安慰剂总人数 1650 1654 1649 1649至少发生一种不良事件的病人 1319(79.9%) 1305 (78.9%) 1323(80.2%) 1304(79.1%)中枢、外周神经系统异常 头痛 647(39.2%) 634(38.
3、3%) 558(33.8%) 543(32.96%)惊厥 28(1.7%) 15(0.9%) 28(1.7%) 26(1.6%)消化系统异常 消化不良 303(18.4%) 288(17.4%) 299(18.1%) 275(16.7%)腹痛 289(17.5%) 255(15.4%) 262(15.9%) 239(14.5%)恶心 264(16.0%) 254(15.4%) 210(12.7%) 232(14.1%)腹泻 210(12.7%) 257(15.5%) 112(6.8%) 161(9.8%)呕吐 138(8.4%) 129(7.8%) 101(6.1%) 118(7.2%)直肠出
4、血 26(1.6%) 22(1.3%) 16(1.0%) 13(0.8%)黑便 31(1.9%) 10(0.6%) 20(1.2%) 13(0.8%)痔疮 16 (1.0%) 13(0.8%) 10(0.6%) 10(0.6%)胃肠道出血 20 (1.2%) 5(0.3%) 15(0.9%) 7(0.4%)全身性异常 疼痛 105(6.4%) 88(5.3%) 103(6.2%) 99(6.0%)疲倦 95(5.9%) 93(5.6%) 97(5.9%) 90(5.5%)背痛 76(4.6%) 77(4.7%) 74(4.5%) 65(3.9%)意外损伤 42(2.5%) 24(1.5%) 5
5、1(3.1%) 37(2.2%)不适感 27(1.6%) 23(1.4%) 26(16%) 22(1.3%)虚弱 29(1.8%) 19(1.1%) 17(1.0%) 18(1.1%)晕厥 17(1.0%) 13(0.8%) 16(1.0%) 8(0.5%)精神系统异常 健忘症 39(2.4%) 40(2.4%) 57(3.5%) 24( 2.1%)精神错乱 18(1.1%) 9 (0.5%) 22(1.3%) 15(0.9%)厌食 19(1.2%) 17(1.0%) 10(0.6%) 15(0.9%)嗜睡 20(1.2%) 13(0.8%) 18(1.1%) 9(0.5%)骨骼肌肉系统异常
6、关节痛 91(5.5%) 75(4.5%) 91(5.5% ) 76(4.6%)关节炎 34(2.1%) 25(1.5%) 17(1.0%) 19(1.2%)关节病 18(1.1%) 22(1.3%) 13(0.8%) 14(0.81%)肌痛 20(1.2%) 16(1.0%) 11(0.7%) 11(0.7%)呼吸系统异常 咳嗽 25(1.5%) 18(1.1%) 32(1.9%) 21(1.3%)上呼吸道感染 16(1.0%) 9(0.5%) 16(1.0%) 14(1.8%)心血管系统 心衰 26(1.6%) 17(1.0%) 30(1.8%) 25(1.5%)血小板、出凝血系统异常 出
7、血 52(3.2%) 24(1.5%) 46(2.8%) 24(1.5%)鼻出血 39(2.4%) 16(1.0%) 45(2.7%) 25(1.5%)紫癜 23(1.4%) 8(0.5%) 9(0.5%) 7(1.4%)肿瘤 28(1.7%) 16(0.5%) 23(1.4%) 20(1.2%)红细胞异常 贫血 27(1.6%) 16(1.0%) 19(1.2%) 9(0.5%)表 2 引起用药中断的不良事件分 组 不良事件 阿司匹林双嘧达莫缓释胶囊缓释双嘧达莫 阿司匹林 安慰剂总人数 1650 1654 1649 1649至少发生一种不良事件的病人 417(25%) 419(25%) 31
8、8(19%) 352(21%)头痛 165(10%) 166(10%) 57(3%) 69(4%)眩晕 85(5%) 97(6%) 69(4%) 68(4%)恶心 91(6%) 95(6%) 51(3%) 53(3%)腹痛 74(4%) 64(4%) 56(3%) 52(3%)消化不良 59(4%) 61(4%) 49(3%) 46(3%)呕吐 53(3%) 52(3%) 28(2%) 24(1%)腹泻 35(2%) 41(2%) 9(65 岁) 用本复方制剂后，双嘧达莫血浆浓度( 以 AUC 检测)比 55 岁以下人的血浆浓度约高 40%。提示,老年人应用本品应适当调整剂量。 【药物相互作用
9、】腺苷：已有文献报道，双嘧达莫可提高腺苷的血药浓度及对心血管的作用。需要时应调整腺苷的剂量。血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂：阿司匹林间接作用于肾素-血管紧张素转换通道，与阿司匹林共同给药，ACE 抑制剂的降钠及降血压作用降低。乙酰唑胺：阿司匹林与乙酰唑胺共用时，由于它们在肾小管竞争性排泄，可导致乙酰唑胺血清浓度升高。抗凝剂治疗(肝素和华法令) ：使用抗凝剂治疗的病人，因药物间相互作用及对血小板的影响，加大了出血的危险性。阿司匹林可置换与蛋白结合的华法令，导致延长了凝血时间及出血时间。阿司匹林增加肝素的抗凝活性，加大了出血的危险。抗惊厥药：水杨酸可置换蛋白结合的苯妥英及丙戊酸，导致苯妥英的总浓
10、度降低及提高血清丙戊酸水平。-阻断剂：与阿司匹林同服，抑制肾前列腺素，导 致降低肾血流，降低 -阻断剂的降压效果。乙酰胆碱脂酶抑制剂：双嘧达莫可抵消乙酰胆碱脂酶抑制剂的效果，因此，有可能加重肌无力。甲氨蝶呤：水杨酸可抑制甲氨蝶呤的肾清除，引起骨髓毒性，特别是在老年人或肾功能不全者。利尿剂：在肾脏和心血管疾病患者中合用阿司匹林和利尿剂时，可能会减低利尿剂的疗效。非甾体抗炎药(NSAIDs)：阿司匹林与其它非甾体抗炎药合用，可能增加出血或导致肾功能降低。口服降糖药：中等剂量的阿司匹林可增加降糖药的有效性，导致低血糖。抗痛风药(丙磺舒及苯磺唑酮)：水杨酸可消除抗痛风药的促尿酸排泄作用。【药物过量】
11、由于双嘧达莫与阿司匹林的比率，故本品的药物过量可能与双嘧达莫的药物过量的体征和症状一致。双嘧达莫：双嘧达莫药物过量的主要症状如：发热、面红、出汗、不安、感觉无力及眩晕，偶可观察到血压下降及心动过速。对症治疗可包括洗胃，使用升压药。因为双嘧达莫高度蛋白结合，故透析无益处。阿司匹林：水杨酸的毒性主要来自于急性摄取（药物过量)或长期毒性。水杨酸过量的早期信号，包括耳鸣，血浆浓度接近 200g /ml 时即产生。阿司匹林血浆浓度超过 300g /ml 产生明显的毒性；超过 400g /ml时,产生严重的毒性。成人阿司匹林的致死量约为 30g。治疗主要有支持疗法，包括水杨酸的清除，保持体内酸碱与电解质的
12、平衡。【药理毒理】药理作用本品为双嘧达莫与阿司匹林组成的复方制剂。本品旳抗血栓作用为双嘧达莫和阿司匹林的联合抗血小板作用。双嘧达莫的作用机理为：（1）在治疗浓度（0.5-1.9ug/ml ）时，可剂量依赖性地抑制血小板、上皮细胞和红细胞摄取腺苷，导致局部腺苷浓度增高。腺苷作用于血小板的 A2 受体，激活腺苷酸环化酶，使血小板内环磷酸腺苷（cAMP)水平升高。通过这一机制， 血小板活性因子、胶原和二磷酸腺苷等剌激引起的血小板聚集受到抑制。（2）抑制多种组织中的磷酸二酯酶（PDE）。在治疗浓度时，双嘧达莫抑制环磷酸鸟苷磷酸二酯酶（cGMP-PDE ）活性，但对 cAMP -PDE 旳抑制作用较弱，
13、因而强化内皮舒张因子（EDRF ）引起的 cGMP 浓度增高。阿司匹林的作用机理为：不可逆地抑制血小板环氧化酶，从而抑制血栓素 TXA2（一种很强的血小板聚集和血管收缩的诱导剂）的产生。 毒理研究遗传毒性：双嘧达莫和阿司匹林（1：5）联合用药，Ames 试验、小鼠和苍鼠体内染色体畸变试验、微核试验结果均为阴性。生殖毒性：双嘧达莫和阿司匹林按比例 1 ： 4.4 经口给予大鼠和家兔，剂量分别髙达 405 ( 75+330 ) mg/kg/天和 135 ( 25+110 ) mg/kg/天，均未见致畸作用，但大鼠出现流产。在这些试验中，大鼠和家兔分别单独给予阿司匹林 300mg/kg/天和 110
14、mg/kg/天 (按 mg/kg 计算，分别相当于人推荐剂量的330 和 110 倍），出现致畸作用，分别为（大鼠）脊柱裂、露脑、小眼球等和(家兔) 颅骨与上颌发育不全、皮肤透明等。致癌性：小鼠和大鼠分别经口给予双嘧达莫 111 周和 128-142 周，剂量为8mg、25mg、75mg/kg（按 50kg 的人推荐，相当于人用剂量的 1、3 和 9 倍），未见明显致癌性。【药代动力学】据国外文献报道，阿司匹林与双嘧达莫间无显著的相互作用。各成分的药动力学参数并未 因合并给药（如复方双嘧达莫缓释胶囊）而发生改变。双嘧达莫吸收：单次服本品 2 粒（阿司匹林 25mg 和双嘧达莫 200mg ）后
15、，双嘧达莫的血药浓度达峰时间为1.98 0.90 小时，峰浓度为 2735.5 1241 ng/ml。每次 1 粒（阿司匹林 12.5mg 和双嘧达莫 100mg），每日二次，多剂量服本品后，第 78 天血药浓度达稳态，双嘧达莫的稳态平均血药浓度为979.6366.6ng/ml。分布：双嘧达莫具有高度亲水性(logP=3.71，pH=7)，但是，动物研究结果显示双嘧达莫基本上不透过血脑屏障。双嘧达莫稳态的分布容积约 92L，约 99%的双 嘧达莫与血浆蛋白结合，主要为 al-酸醣蛋白及白蛋白。代谢及消除：双嘧达莫在肝脏代谢，主要与葡萄糖醛酸结合，生成最初的代谢物单葡糖醛酸代谢物，具较低的药物活
16、性。在血浆中，药物总量的 80%以药物原型存在，约 20%以单葡萄醛酸代谢物形式存在。多数的葡萄糖醛酸代谢 物（约 95%）经肝脏排泄，已有证据表明其具肝肠循环。肾排泄原形药物可忽略，尿排泄葡萄糖醛酸代谢物也很低（约 5%）。服复方双嘧达莫缓释胶礙后的消除半衰期约为 13.6 小时。特殊人群老年患者：国外研究结果表明，老年健康人（65 岁）服复方双嘧达莫缓释胶囊后，双嘧达莫血浆浓度(以 AUC 检测) 比小于 55 岁的人的血浆浓度约髙 40%。阿司匹林：吸收：单剂量 服本品 2 粒(阿司匹林 25mg 和双嘧达莫 200mg)后，约 0.7I 0.18 小时达水杨酸血药浓度峰值，峰浓度为 2396.7513.4ng/ml。阿司匹林在肝及胃肠壁中水解成水杨酸，约 50% -75%的给药剂量以阿司匹林原形药物达体循环。分布：阿司匹林极少与血浆蛋白结合，分布的表观容积低(1OL)。它的代谢物水杨酸与血浆蛋白高度结合，但呈浓度依赖型（非线性）。在低浓
