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1、1聚氯乙烯血液存储材料与器械1.1 前言1.1.1 血液及血液成分存储及其容器 1血液及血液成分存储容器（血袋）指用于人血及其成分的采集、分离、贮存和输注中使用的塑料袋，主要包括全血袋、血小板袋和血浆袋等，它在一次性输血器具中占主导地位。血袋一般应无色透明，柔软，密闭，无毒，可消毒，在贮存过程中，血袋组分在抗凝剂或血液中的溶出物必须符合国标规定的允许的限度内，在这个限度内，溶出物对血液和病人影响很小。血袋直接和血液接触，要求具有良好的生物性能，如：血液相容性、无溶血、无热原、血细胞存活率要达到规定要求。20 世纪 50 年代，外国首先研制了红细胞保存袋。我国在 1965 年研制成功了聚氯乙烯（
2、PVC）血袋，并于当年实现产业化。随着医学科学和输血技术的不断发展，20 世纪 90 年代起临床医学逐渐由全血输血进入成分输血时代。成分输血是通过科学方法把血液中的多种有效成分分离出来，针对患者病情需要而有选择性地输注，与输全血相比成分输血具备以下优点：（1）纯度高，疗效好 通过分离、提纯制备的高浓度、高效价的成分血，临床疗效更好。用细胞分离机单采技术，从单个供血者循环血液中采集浓缩血小板含量可达5.51011/（400-500）mL，输入机器单采血小板可在短时间满足治疗要求，并避免了输入全血产生的一系列副作用。成分血含有的钾、乳酸氨和枸橼酸盐均比全血低，更适合心脏功能障碍的病人。（2）减少输
3、血传播疾病的危险 病毒污染血液后并是不均匀地分布在各种血液成分中，一般在白细胞和血浆中分布较多，其危险性相对较大。当病人只需某种血液成分时，特别是只需病毒危险性相对较低的血液成分时，应优先选择给病人成分输血。全血由血细胞和血浆蛋白质等多种组分构成，目前没有一种适合所有血液成分的病毒灭活技术。全血分离制成成分血液后，就可针对不同的血液成分，建立适合的病毒灭活方法，从而既灭活可能存在的病毒，又保持血液成分的活力和功能，确保制品的疗效和安全性。（3）副作用少，输入相对安全成分血制品有效成分浓度高，含免疫原少，可减少抗体形成和同种免疫反应2以及多种血型抗原对受血者机体的刺激。对输入全血有反应而又仅需某
4、种血液成分的患者，成分输血既能避免输血反应，又能有效治疗。（4）一血多用，节约用血 全血可分离制备成红细胞、血浆和血小板等，这些血液成分可针对不同患者的要求进行输注，有较高的使用价值。成分输血可节约用血，用血细胞分离机单采血小板，采供者循环血量 3000-5000 mL 可供血小板 3.0-4.21011/200 mL 甚至更多，其余血液成分回输入供血者，避免了浪费。（5）便于运输和保存由于各血液成分的保存条件和保存时间差异较大，各成分间的理想运输和保存环境也完全不同，全血很难兼顾各血液成分的活性。全血在采集后 6 h 内分离，在适合的保存条件下，制备的成分血存活率高。密闭联袋（主要为双联袋、
5、三联袋和四联袋）为重要的血液分离容器，适合制备血小板、红细胞和血浆等，不会污染血液成分。图 1.1 给出了典型的三联血袋示意图。图 1.1 典型的三联血袋示意图血液成分中，血小板的寿命较短，在 20-24 的温度下可保存 3-7 天，在-80 下，加有 5 %二甲基亚砜的血小板可保存 1 年左右。加有保养液的红细胞在 4-6 的冷库中能保存 2l-42 天，在-80 下，加有 40 %甘油的红细胞可保存 10 年。血浆理想的保存温度为-30 ，保存期在 1 年以上。血细胞和血浆等血液成分分别用于治疗不同的血液病，或制备生物制品。红细胞用于治疗红细胞慢性贫血；白细胞用于治疗抗感染能力下降等；血小
6、板用于治疗血小板减少症；血浆用于制备免疫球蛋白、白蛋白及凝血因子等生物制剂。3血袋的性能要求比一般输液袋高，它直接和血液接触，不仅要求一般包装的卫生性、强度、柔韧性和密闭性等，而且还要有良好的生物性能，血液相容性、溶血、热原和血细胞存活率要达到规定要求，还应能耐高压蒸汽灭菌等。目前，血袋基本上都是由医用PVC 材料制成。1.1.2 聚氯乙烯及聚氯乙烯医疗器械存在的问题 2医用软 PVC 材料主要由医用级 PVC 树脂、酯类增塑剂和热稳定剂三类基材组成。PVC 树脂是极性硬质材料，用于模量要求低的领域需要进行增塑。邻苯二甲酸酯类增塑剂对 PVC 增塑效果较好，其中邻苯二甲酸二（2-乙基己酯）（D
7、EHP ） （图 1.2）性能最为优良。目前，90 %以上的医用 PVC 材料使用 DEHP增塑剂。 CH2O2CH3O2CH322CH32图 1.2 DEHP 增塑剂分子结构PVC 分子链本身存在结构性缺陷，加热至 110 时会产生氯化氢，产生的氯化氢又会加速 PVC 分解。在加工温度 160-200 时，PVC 会发生明显降解，引起产品变色和制品机械性能降低，影响使用寿命。为了防止 PVC 在加工过程中发生降解，需要加入热稳定剂。常用的热稳定剂有铅盐类、金属皂类、稀土类和有机锡类等。增塑的 PVC 具有强度和模量较高、柔软、回弹性好、透明及价格便宜等优点。目前，PVC 是制作一次性医用输注
8、储器械的最主要材料，被广泛地用于制作血液及血液成分存储容器、血液透析管路、输液器、导液管、呼吸面具、肠道营养管、腹膜透析袋、体外循环管路、膜式氧合器以及各种医用导管等一次性医疗器械。1.1.2.1 聚氯乙烯材料存在的问题自上世纪六、七十年代以来，欧、美、日等发达国家开始使用 DEHP 增塑的PVC 制作的血液、药液输注储器械，我国在上世纪八、九十年代也开始大规模推广应用 PVC 类一次性医疗器械。自 PVC 类医疗器械进入市场，国内外对其安全4性的争论一直不断，近年来随着临床应用的深入和相关科学技术的发展，人们对PVC 材料本身存在的安全隐患，使用性能存在的不足有了系统地认识，具体为如下几个方
9、面。（1）氯乙烯单体的危害 3PVC 树脂中残留有少量的氯乙烯单体，在加工中树脂分解也会产生极少量的氯乙烯单体。20 世纪 60 年代以前，人们认为氯乙烯具有麻醉作用，是一种无毒或低毒物质。近 20 年来，研究发现：长期接触氯乙烯单体后会引起氯痤疮、神经衰弱、肝脾肿大、肢端溶骨症、雷诺氏症等症状（统一命名为氯乙烯综合症或氯乙烯病） 。1987 年，国际肿瘤研究机构将氯乙烯确定为人类致癌物。（2）脂类增塑剂的危害 4PVC 树脂模量较高，用于制作柔软性器械需要增塑。邻苯二甲酸酯类材料是PVC 树脂较好增塑剂，其中 DEHP 增塑剂最为优良，DEHP 增塑的 PVC 被广泛应用在各个领域。然而，近
10、来越来越多研究表明 DEHP 增塑剂对人体健康有诸多危害。研究表明：DEHP 增塑剂会人和动物多种器官有毒副作用，这些器官包括肝脏、生殖表 1.1 DEHP 增塑剂对器官的毒性 4器官 物种 作用 剂量 周期 文献睾丸老鼠老鼠老鼠管状萎缩和退化雄性后代输精管损伤睾丸和附睾萎缩、发育不全0.9、1.9 g/kg/d （1）3.0-3.5 mg/kg/d（2）750 mg/kg/d (1)90 天（7）（8）567卵巢 老鼠 推迟或不排卵、雌性激素不分泌、形成多囊性卵巢 2 g/kg/d (1) 2-12 天 8肺 婴儿 呼吸困难、呼吸窘迫综合症 0.001-4.2 mg/h（3） 12-30 天
11、 9心脏 老鼠 心跳速率下降、血液降低 （4） 每分钟 10肾脏 老鼠老鼠 肌氨酸酐代谢下降肾萎缩症等 2 mg/kg，3 次/周(1)12000 ppm(1)1 年4、8、24 周1112肝脏 恒河猴 老鼠 肝功能下降等肝细胞腺瘤（5）146.6 mg/kg/d (1)1 年 1314胚胎 老鼠 死胎、露脑畸形 1000 mg/kg/d（6） 2 天 15（1）食物；（2）饮水；（3）通过人工换气；（4）最低用量 20 mg（心跳） 、75 mg（血压） ；（5）用 PVC袋子输液致使动物接触 DEHP，估计 87.5-290.0 mg；（6）怀孕后第八天、第九天；（7）从怀孕第 1 天到出
12、生后第 21 天；（8）从怀孕第 14 天到出生后第 3 天。5系统（睾丸、卵巢等） 、肾脏、肺和心脏（表 1.1） ，对未成年人或动物的生殖系统危害更严重。从表 1.1 中可以看出，DEHP 增塑剂对人体多个器官均有毒性，更为严重的是，DEHP 会水解成邻苯二甲酸（二乙基己）酯（单酯） （MEHP） ，MEHP 被认为具有更高的毒性。（3）热稳定剂的危害为防止 PVC 树脂在加工过程发生降解，通常加入含铅、锌和钡等元素的化合物作热稳定剂，在使用过程中，这些热稳定剂中的金属离子可能迁移出来，并进入人体，威胁人体健康。表 1.2 给出了常用的 PVC 热稳定剂的半致死量 LD50值。表 1.2
13、部分聚氯乙烯用热稳定剂的毒性物质名称 LD50（mg/kg ） 试验方法硫酸锌镉锡醋酸铅硫酸铅二丁基锡化合物435-50070-1502050g/人50g/人800-900兔（经口）兔（经口）兔（皮下）人（口服）人（口服）狗（经口）（4）加工中存在不足PVC 加工时会分解产生微量氯化氢气体，腐蚀加工设备，威胁操作人员的健康。（5）废弃物污染环境PVC 废弃处理严重污染环境，地下掩埋不仅不降解，还会严重污染地下水和土壤，焚烧处理则会产生二噁英和氯化氢等有毒气体。二噁英气体是致癌物质，氯化氢会形成酸雨，这些有毒气体还会通过食物链如鱼类、动物肉和动物奶等载体进入人体。1.1.2.2 聚氯乙烯医疗器械
14、存在的问题（1）危害人体健康由于 PVC 材料中残留的氯乙烯单体、添加的 DEHP 增塑剂和热稳定剂不是化学键合到 PVC 分子上，这些小分子会通过扩散、萃取等方式进入血液或药液，进而进入人体，危害人体健康。最常用的 DEHP 增塑剂对多个器官均有毒性，人6体毒性最大，因此 DEHP 增塑剂的研究最系统最深入。一般，血液在血袋中存放时间越长，DEHP 进入血液的量越多，对人体的危害越大。Jaeger 等用人血和狗血贮存于血袋内，测得血液中 DEHP 增塑剂每天以 0.250.03 mg/100 mL 速率增加。在 4 时，血液在 PVC 血袋中贮存两天后，增塑剂浓度达到 0.5 mg/100
15、mL。3 周后，浓度达到 10.97 mg/100 mL。Inoue K 等 16采用固相萃取-液相色谱-质谱（SPE-LC-MS）联用技术准确且系统地研究了 PVC 血袋中 DEHP 进入血液制品中的情况（表 1.3） 。表 1.3 聚氯乙烯血袋内血液制品中 DEHP 和 MEHP 含量DEHP（ g/mL） MEHP（g/mL）类别 保存 3 天 保存 20天 保存 3 天 保存 20 天浓缩红细胞辐射浓缩红细胞全血血小板新鲜冰冻血浆6.87.415.01.811.636.536.183.215.018.50.30.30.50.11.14.33.39.74.62.5从表 1.3 可以看出，
16、当 PVC 血袋保存全血至 20 天时，全血中 DEHP 的含量达到 83.2 g/mL。对体重为 60 kg 的患者，输血 500 mL 则摄入 DEHP 为 41.6 mg，即摄入 DEHP 为 693 g/kg，是日本厚生省规定的 DEHP 耐受摄入量（每天非肠道耐受摄入量为 40-140 g/kg） 17的 5 倍以上，超过美国食品药品监督管理局限定的 DEHP 耐受摄入量（每天非肠道耐受摄入量为 600 g/kg18）。用 PVC 类医疗器械治疗病人，会将 DEHP 增塑剂带入人体。表 1.4 给出了不同治疗方法引入人体 DEHP 增塑剂的质量。表 1.4 治疗引入人体 DEHP 增塑剂的质量项目 接受量（mg）/人 周期 mg/kg（体重） 文献7血液透析成人输血婴儿体外膜肺心肺分流婴儿人工通气婴儿换血0.5-36014-6002.3-1680.001-4.2透析疗程疗程疗程治疗日小时疗
