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1、 唐氏综合征(DS) 和神经管缺陷(NTD) 产前筛查方法一、产前筛查：1什么是筛查：筛查是用系统的方法通过检测或询问的手段从那些无症状并且未引起医疗上注意的人群中找出某一特定疾病的高危人群，并对他们进一步追踪或采取直接的预防措施。2什么是产前筛查：产前筛查是对孕妇进行怀有某些先天性异常胎儿的“危险”程度的筛选。产前筛查的目的是进一步对高危人群确诊，并为孕妇提供终止妊娠的方法预防和减少出生缺陷。目前产前筛查的两种主要疾病是唐氏综合征（Downs Sydrome,又称 21 三体综合征）和开放性神经管缺陷（Open Neural Tube Defect,或 ONDT） 。产前筛查可以在妊娠早期（
2、7-13 周）或中期（14-21 周）进行。根据目前的技术水平的限制，产前筛查技术都不能做到筛查百分之百正确，会出现假阴性（将疾病妊娠误查为正常妊娠）和假阳性（将正常妊娠误查为疾病妊娠） ，假阴性病例因此会误诊，假阳性病例一般在产前诊断实验时被纠正。每一个孕妇都有平等享受产前筛查的权利，医务人员有责任为孕妇提供产前筛查的信息。在知情选择、孕妇自愿的原则下进行产前筛查。二、产前诊断1什么是产前诊断？在遗传咨询的基础上，对有高风险的妊娠妇女进行产前诊断，如果确认为正常胎儿则继续妊娠至足月生产，这是预防严重遗传病患儿出生的有效手段。2 哪些人应做产前诊断？2.1 至预产期母亲年龄35 岁；2.2 夫
3、妇中有一方为平衡易位染色体携带者；2.3 孕母为至今尚不能产前筛查诊断的 连锁隐性遗传病携带者而需测胎儿性别者；2.4 疑有能进行 DNA 诊断的先天性代谢缺陷症或其他遗传病；2.5 过去生育过神经管缺陷、染色体异常儿的染色体病高危夫妇；2.6 产前筛查母血清标记物异常，属于高风险的孕妇。3 产前诊断的方法：3.1 羊膜穿刺法；3.2 绒毛取样法；3.3 B 型超声扫描；3.4 脐带穿刺；3.5 X 线检查； 3.6 胎儿镜检查。三、唐氏综合征和神经管缺陷产前筛查简介1、什么是唐氏综合征（Downs syndrome）? 唐氏综合征也称为 21-三体综合征、先天性愚型、先天痴呆征。其特征主要表
4、现为严重的智力低下，智商（IQ）多为 2060，只有同龄正常人的 1/41/2。它有独特的面部和身体畸形，如小头，枕部扁平，项厚，眼裂小，外侧上斜，内眦深，眼距宽，马鞍鼻，口常半开，舌常口外，手指短粗，掌纹有通贯，小指内弯等。50%合并先天性心脏病、消化道畸形、白血病等。有报道服用较长时间避孕药的年轻妇女，也可妊娠唐氏综合征的胎儿。该病目前无有效的治疗方法，其发病率约占受孕人数的 1%，出生率约为 1/6001/700，我国每年大约有26600 个先天愚型痴呆儿出生，平均每 20 分钟就出生一例。2、什么是神经管缺陷（NTD）？神经管缺陷是一类中枢神经系统的出生缺陷，是一种多基因遗传病。中枢神
5、经系统包括大脑和脊髓，从胚胎时期发育时神经管不能闭合，就会产生神经管畸形，导致无脑儿、脊柱裂、脑积水、死胎或者出生后夭折等，能存活者通常也有精神和身体上的缺陷。脊柱裂通常是在胚胎形成时脊柱无法完全闭锁而引起的；无脑儿则是由脑及头盖骨异常发育造成的。在国外以脊柱裂居多，而国内则以无脑儿居多。我国北方各省神经管缺陷（NTD）的发生率较高，山西省的NTD 发生率 1%。生产过神经管缺陷（ NTD）患儿的妇女和她的女性亲属就构成了一个高风险人群。 3、谁会生出“先天愚型儿”？每一个怀孕的孕妇都有机会生出“先天愚型儿” ，它的发生具有偶然性、随机性，事前毫无征兆，没有家族史，没有明确的毒物接触史，发生率
6、会随孕妇年龄的增高而升高。可是却有 80%的先天愚型儿是由 34 以下的年轻孕妇所生。因此，我们才说每一位怀孕的妇女都有机会生出先天愚型儿！4、已出生的“先天愚型儿”是否可以治疗？怎样避免其出生?医学上对“先天愚型儿”是无法治愈的。因为先天愚型是人第 21 号染色体增加了一条成为 3 条所引起的一种常染色体疾病。防止此类疾病发生的办法，就是在怀孕期间进行产前筛查和必要的产前诊断，尽早发现并采取相应措施（如终止妊娠） 。5、除了唐氏综合征以外，其他染色体异常在 10,000 出生婴儿中所占的比例染色体异常类型 发病率及存活时间21 三体综合征（Downs 综合征） 在受精卵中为 1/150；在新
7、生儿中为 1/600。35 岁左右。18 三体综合征(Edwards 综合征) 在新生儿中为 1/1000。1 岁左右。13 三体综合征（Patau 综合征） 在新生儿中为 1/5000。6 个月以上生存率为 5%。6、产前筛查的原理：采用血清标记物产前筛查唐氏综合征（DS）和神经管缺陷（NTD）越来越受到大家的重视和广泛应用。目前采用的筛查唐氏综合征（DS）和神经管缺陷（NTD ）的血清标记物主要有：甲胎蛋白（AFP） 、- 绒毛膜促性腺激素（Free-HCG/-HCG） 、妊娠相关血浆蛋白（PAPP-A） 。据报道 93%的胎儿至少有一项标记异常， 90%以上的唐氏综合征（ DS）有两项以
8、上的标记异常。采用组合应用血清标记物对唐氏综合征（DS）进行筛查。目前常用的组合为二联法或三联法，甚至可以是六联、七联，但从卫生经济学和社会效益的角度看，选择最少的指标组合而达到最大的预测效果是最理想的选择。在孕早期（7-13 孕周）- HCG+PAPP-A 组合在孕 7-13 周 DS 的阳性检出率最高。在孕中期（14-21 孕周）AFP+ -HCG+ uE3 是最先被使用的组合，也是目前世界上应用最为广泛的组合，被称为传统的三联标记组合。这一组合的最敏感时期为孕 14-21 周，唐氏综合征（ DS）阳性检出率为 65%-80%，其中用于高龄孕妇则检出率更高。uE3 作为标记存在争议，许多实
9、验室已放弃这一指标。6.1 孕妇年龄的筛查：随着孕妇年龄的增加，可发生染色体的不分离，故妊娠先天愚型儿的风险度增大。孕妇年龄筛查的阈值，绝大多数国家定在 35 岁，相当于 1:400 的危险度，即 35 岁及以上的孕妇属于高危人群。但要注意的是，虽然说高龄产妇生出“先天愚型儿”的机会比较高，在我国 35 岁以上的妇女怀孕只占妊娠妇女的少数，绝大多数是年龄较轻的妇女。临床上一般不单独使用孕妇年龄进行筛查，但孕妇年龄的相关风险度，可用于计算孕妇血清标记物筛查的综合风险率。 6.2 孕妇血清标记物的筛查:6.2.1 甲胎蛋白（AFP） (1) 正常妊娠时的甲胎蛋白（AFP ）：甲胎蛋白（AFP）是胚
10、胎早期的主要蛋白质，来源于胎儿肝脏和卵黄囊。在胚胎第 20 天时开始合成，第 14-16 周，孕妇血中可测到 AFP，胎儿血中的 AFP 经羊水通过胎盘屏障渗入母血。孕妇血清中的 AFP 在早、中孕期逐渐增加。大约在 28-32 周时母血中 AFP 量达到最高峰并相对稳定，以后逐渐下降。 AFP 是胎儿的一种特异性球蛋白，分子量为 64000-70000 道尔顿，在妊娠期间可能具有糖蛋白的免疫调节功能，可预防胎儿被母体排斥。AFP 在妊娠早期 1-2 个月由卵黄囊合成，继之主要由胎儿肝脏合成，胎儿消化道也可以合成少量 AFP 进入胎儿血循环。妊娠 6 周胎血 AFP 值快速升高，至妊娠 13
11、周达高峰，此后随妊娠进展逐渐下降至足月，羊水中AFP 主要来自胎尿，其变化趋势与胎血 AFP 相似，母血 AFP 来源于羊水和胎血，但与羊水和胎血变化趋势并不一致。妊娠早期，母血 AFP 浓度最低，随妊娠进展而逐渐升高，妊娠 28-32 周时达高峰，以后又下降。(2) 甲胎蛋白（ AFP）是开放性神经管缺陷及唐氏综合征的标记物：正是由于胎儿产生大量的 AFP 而仅有微量 AFP 可以进入母体，因此 AFP 可以作为某些胎儿缺陷的指标。妊娠时母体血清中的升高的 AFP 全部是从胎儿那里来的，大约有 2/3 是通过胎盘进入母体， 1/3 是通过羊膜进入母体。在孕妇怀有唐氏综合征胎儿时，母体血清 A
12、FP 水平比正常妊娠低 23%左右，但是我们目前还不知道唐氏综合征时 AFP 水平降低的原因。怀有开放性神经管缺陷的孕妇的血清中 AFP 及羊水中的 AFP 水平可比正常妊娠高 80-90%,但是闭合的神经管缺陷，即使伴有脑水肿，孕妇的 AFP 水平仍然是正常的。6.2.2 绒毛膜促性腺激素 (hCG)(1) 正常妊娠时的绒毛膜促性腺激素 (hCG) hCG 是由 2 个非共价亚单位（ 亚单位和 亚单位）组成的一种糖蛋白。hCG 是由胎盘合成的。某些肿瘤如畸胎瘤、绒毛膜癌也分泌 hCG。胎儿循环中 hCG 的浓度约为母体血清浓度的 3%左右。胎儿的 hCG 在妊娠早期大幅度升高，妊娠 8-10
13、 周时达高（1500-2500mIU/mL ） ，然后在 18-20 周时逐渐下降到稳定水平， hCG 在母体血清中的浓度在妊娠 10 周时达高峰期（100，000 mIU/mL） ，然后在 18-20 周时下降到稳定水平（ 20，000 mIU/mL ） 。羊水中 hCG 的含量变化趋势与胎儿循环中的变化相似，hCG 在非妊娠妇女、新生儿及男性中很难测到。(2) 绒毛膜促性腺激素(hCG)是唐氏综合征的标记物,怀有唐氏综合征胎儿的母亲血清及羊水中 hCG 的含量在妊娠中期平均为正常妊娠的 2.08 倍。羊水中 hCG 含量在妊娠中期时比正常妊娠含量高 1.7 倍。唐氏胎儿妊娠hCG 水平升高
14、的病理生理学原因与胎盘分泌功能增强有关。(3) 游离绒毛膜促性腺激素 (Free-hCG)与完整的绒毛膜促性腺激素(hCG) 完整的 hCG 是由 亚单位和 亚单位组成的。 亚单位与其它垂体激素的 亚单位相同，只有 亚单位是 hCG 特有的。在妊娠中期时，母体血清中 99%以上的 hCG 都是以完整形式存在，只有 0.5%左右的 hCG 是以游离的 亚基存在。1990 年曾有报道认为使用游离的 亚基可使唐氏胎儿检出率增加 20%，然而这篇报道并没有与完整的 hCG 做比较。Foundation of Blood Research 研究发现游离 -亚基和 hCG 与其它标记物结合筛查的检出率分别
15、为 54-62%和 55-62%，而英国的研究发现 亚基和 hCG 与其它标记物结合的检出率分别为 67%和 69%，由此看出 亚基和完整 hCG 在受累人群和正常人群的分布非常相近。标本中的 hCG 随时间延长和温度增高会分解为 亚基和 亚基。由于游离的 亚基在血清中含量非常低，分解出来的 亚基会在很大程度上影响 亚基的检测水平，而对完整的 hCG 的影响则相对较小。因此用 亚基作为指标有可能增加假阳性率。为此实验室在运输或保存标本时要近量避免温度的升高。6.2.3 妊娠相关血浆蛋白(PAPP-A)(1)正常妊娠时的妊娠相关血浆蛋白(PAPP-A) 妊娠相关蛋白（PAPP-A） 是一种大分子
16、糖蛋白，分子量为750，000 道尔顿，碳水化合物占 20%，其生物功能尚不完全清楚。PAPP-A 由胎盘合体滋养层和蜕膜产生，属于 2 巨球蛋白，具有激活补体，起免疫抑制的作用，孕早期就可以在母体血清中检测到，而整个妊娠期间，胎血中测不道 PAPP-A，这是因为 PAPP-A 分子量大，不能透过胎盘进入血循环。它具有以下优点：在早早孕阶段，母血中即可测到。当其他妊娠蛋白水平开始下降时，母血 PAPP-A 水平仍在升高，它是唯一的一种在母血中浓度最高，羊水中次之，胎血中不含有的妊娠蛋白。在正常妊娠过程中随着妊娠进展，母体 PAPP-A 水平继续升高到妊娠足月时达高峰。于孕 6 周在孕妇血清中即可测出，并随孕周增加而增多，但直至足月仍无峰值出现。唐氏综合征胎儿所有器官包括胎盘均发育不全，胎盘合体滋养层功能下降，合成 PAPP-A 减少。因此，在早孕期低水平
