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1、网上受理 编 号： GYS00湖北省科技支撑计划项目申报书（公益性科技研究）项目名称：损害导致功能障碍的研究申报单位（盖章）： 大学附属医院 联系人： 联系电话： 027- 二一三年五月十五日湖北省科学技术厅制项 目 基 本 信息表项目名称 损害导致功能障碍的研究申报单位 大学附属医院 组织机构代码通信地址 武汉市联系人 联系电话 手机 资源环境 人口健康 V 公共安全 城镇发展项目领域 品种选育 农业生产资料 农产品加工 新技术、新模式 生物技术 其他项目主要内容（150 字以内）导致的“”受损，是()的重要因素。本项目以临床常见的脑白质为切入点，以超高场强显微核磁为技术手段，以受体和为调控
2、靶点，采用选择性敲除少突胶质细胞受体的表达，探讨后深部白质分间的信号传导与，从整体上研究脑白质损害介导的可能神经环路。预期技术指标和社会效益（100 字以内）近年来发病率显著上升，其中有将近一半会出现的认知功能障碍，此类患者若能在轻度认知功能障碍阶段被准确诊断，并对其危险因素进行早期干预，则有可能延迟甚至阻止的发生，将极大程度缓解沉重的家庭压力和社会负担。项目起止年限 总计 其中省拨经费 自筹 其他2013 年2015 年项目总投入 万元 万元 万元 万元姓名 出生年月 年月学历 职称 教授、主任医师项目负责人 近三年来研究成果 在 CMAJ, Ann Neurol 等高影响力期刊 发表 SC
3、I 文章多篇申报单位优势学科 神经病学近三年申报领域学科建设情况医院神经内科为国家重点临床专科、湖北省重点学科、湖北省神经病学临床医学中心编写提纲一、项目主要研究内容、工艺路线、关键技术和创新点；预期达到的技术指标；研究内容：一）患者脑白质病变的多模态影像学研究及生化检测1、筛选患者，采用多模态技术观察脑内髓鞘破坏、白质纤维完整性、轴突损害的动态变化；2、行血液生化检测，分析各指标指标水平与患者 认知功能评分的相关性二）小鼠脑白质神经血管单元的结构改变探查1、建立 VCI 小鼠模型，采用超高场显微磁共振多模态技术（）定量观察随着在缺血的第 10 天、第 20 天、第 30 天的脑内白质纤维 完
4、整性、髓鞘破坏、 轴突转运功能的动态变化模式；2、采用 8 臂水迷宫行行为学测试，探 讨测试评分与 脑白质超高场显微磁共振影像学改变的关系；三）小鼠脑白质神经血管单元的信号失衡及功能重建1、小鼠脑白质神经血管单元() 结构剖析：透射电镜观察大脑深部白质髓鞘厚度和形态的改变以及髓鞘包裹的神经纤维的改变；双光子共聚焦显微镜观察少突胶质细胞和血管之间的空间作用关系；探讨脑白质损害区神经血管单元各成员存活与增生情况。2、在体微透板技术和毛细胞电泳技术检测后脑白质损害区域微环境的改变(和浓度差别)。3、小胶质细胞 电压门控质 子通道参与脑白质的损伤及其机制研究。4、观察深部白 质中各细胞组分的受体表达水
5、平的改变；采用条件性基因敲除技术选择性敲除星形胶质细胞或少突胶质细胞的受体，观察敲除后白质受损情况以及神经血管单元各组分之间信号通讯和功能耦合的变化。5、观察增生和向少突胶质细胞分化修复髓鞘对脑白质重建的意义。四）深部脑白质损害导致 VCI 的神经环路研究观察小鼠的深部脑白质受损情况以及神经血管单元的稳态失衡，通过超高场强及显微磁共振影像学技术探讨经典的认知功能障碍相关神经环路(前额叶- 皮质 下环路和长联系纤维环路)的受损情况。技术路线（1）患者脑白质病变的多模态影像学研究及生化检测图略（2） 小鼠脑白质神经血管单元的结构改变图略（3） 小鼠 脑白质神经 血管单元的信号失衡及功能重建图略关键
6、技术1、探讨脑白质损害与血管性认知功能障碍之间的因果关系，从整体上研究的神经环路及靶点。2、研究特异性调控受体的表达对损害的影响。研究手段的核心是特异性调控胶质细胞的功能和信号传递，因此需要特异性地，拟采用系统通过转基因鼠与转基因鼠或转基因鼠杂交，得到特异性或脑白质特异性基因敲除鼠，进行胶质细胞特异性的技术，在分子水平实现对胶质细胞功能的特异性操作，特异性分析受体在缺血缺氧性脑白质损伤中的作用。3、特异性 调控 受体的表达 对认知功能障碍后单元的影响，如何对及进行活体动态观察是研究神经血管单元功能的关键技术问题，我们将采用技术对活动进行观察，并已做了一定的前期研究工作。预期目标本项目拟以临床常
7、见的脑白质损害为研究切入点，以磁共振和联合应用以及方法为技术手段，以门控离子通道电压门控质子通道为调控靶点，采用 基因敲除系统通过条件性各细胞组分上的表达，通过特异性调 控以及各细胞组分上的表达，重塑后深部白质单元间的信号传导与，改善，从整体上研究， 进一步证实学说，为临床的治疗提供新的思路和潜在治疗靶点。创新点1）本项目首创性的提出“”的概念，以 临床常 见的脑白质损害为研究切入点，采用高端领先的，并以门控离子通道为调控靶点，采用系统通过条件性， 探讨的变化，从整体上研究 的可能机制，为临床提供新的思路和潜在治疗靶点。我们提出的研究理念具有重要的创新性和潜在的临床应用价值。2）在体特异性调控
8、技术具有创新性。我们选择系统，在分子水平实现对功能的特异性操作，特异性分析在损伤中的作用。把系统用于在研究，国际国内尚不多见。二、项目预期成果的经济、社会、环境效益分析，与国内外同类技术的竞争力分析，对湖北省相关领域发展的促进作用；项目预期成果的效益分析之处认知功能障碍（vas）是临床最常见的认知功能障碍类型之一，指由各种引起的不同程度认知功能障碍综合征，其内涵较更为广泛。其中以为主要病因，以皮质下 病变(WL)为主要特点的皮质下缺血性认知功能障碍，是的主要和常见亚型。 的损害程度尚未达到痴呆标准，界于正常和痴呆之间 1。近年来脑卒中发病率显著上升，其中有将近一半会出现卒中后的认知功能障碍，约
9、1/3发展为血管性痴呆，带来了沉重的家庭压力和社会负担。此类患者若能在轻度认知功能障碍阶段被准确诊断，并对其危险因素进行早期干预，则有可能延迟甚至阻止痴呆的发生。项目竞争力分析1）本项目首创性的提出“”的概念，以 临床常见的 为研究切入点，采用高端领先的，并以为调控靶点，采用，为临床系统损伤的治疗提供新的思路和潜在治疗靶点。我们提出的研究理念具有重要的创新性和潜在的临床应用价值。2）在技术具有创新性。传统的技术， 难以具有 ， 给研究结果带来，或者而无法研究。技术为提供了基础。我们选择系统，或可诱导的系统，通过转基因鼠与转基因鼠或转基因鼠杂交，得到或，进行技术，在分子水平实现对细胞功能的特异性
10、操作，特异性分析 p2X7 受体在缺血缺氧性 脑白质损伤中的作用。把用于研究，国际国内尚不多见。三、项目的支撑条件；（1、前期工作基础；2、申报单位和研发团队的基本情况；3、申报单位近三年承担国家、省级科技计划项目的完成情况）1、前期工作基 础本研究组近十年围绕 的病理机制展开了深入研究。系统探讨了 特征，并研究了对 的影响。提出 存在，通 过 ，可达到 的双重疗效。已在国内、外专业学术期刊发表相关论文多篇。其中在 CMAJ、Ann Neurol, Glia、J Cereb Blood Flow Metab、Stroke、Nature cell biology、Cell 等杂志发表 SCI 收
11、录论文篇。2、申报单 位和研 发团队 的基本情况申请者所在神经系统重大疾病重点实验室，具有完成大型科研项目所必需的大多数仪器设备。近年来，我实验室承担了多 项国家自然基金项目，均出色的完成了研究任务。已有的 实验设备：生理系统（放大器，数模、转换器）、生化实验常用 设备、 Beckman 5000 毛细管电泳仪、 HPLC，双激光流式细胞仪、荧光、相差、倒置、自动照相显微镜、动物实验监测维持设备、脑立体定位仪、 细胞培养全套设备 、Leica 激光共聚焦显 微镜、 LKB 系列电泳仪、低温、超低温超速离心机、石蜡、冰冻、恒冷、超薄切片机、扫描电镜，透射电镜、其它辅助设备。3、承担项目的完成情况
12、申请者正在承担国家自然科学基金重点项目“(), 2011 年 1 月-2014年 12 月及国家重点基础研究 发展计划（973 计划）课题“ （2），国家重点基础研究发展计划（973 计划）课题，2011-2014 年。正在承担的项目主要研究胶质细胞在 的影响，主要研究区域。而本项目主要研究临床病人及动物 的作用。正在进行的研究为本项目的实施提供良好的研究背景和技术支持。相关成果：目前标注有本基金资助的文章共篇，其中 SCI 文章篇。本研究获得科学奖等奖。培养博士后名、博士研究生名和硕士生名。四、项目的总体目标和进度安排、阶段考核目标；研究目标本项目拟以为研究切入点，以 为技术手段，以 为调控
13、靶点，采用 ，通过特异性调控小胶质细胞的活性以及各细胞组分上受体的表达，重塑脑缺血损害后的信号传导与功能耦合，改善 ，从整体上研究脑白质损害导致 的神经环路，进一步证实 学说， 为 提供新的思路和潜在。年度研究计划及预期研究结果(1)、年度研究计划1) 2013.6-2013.12 完成研究内容中的第一部分；2) 2014.1-2014.12 完成研究内容中的第二、三部分；3) 2015.1-2015.12 完成研究研究内容第四部分；(2)、预期研究成果1) 明确患者的临床特征和神经影像学变化；2) 阐明障碍的可能因果关系；3) 探讨导致功能障碍的，通过特异性调控的表达，减轻脑白质损害，重塑信号传导与功能, 改善与修复 ， 为临床系统损伤的治疗提供新的思路和潜在治疗靶点。五、项目总投资、资金来源及预算安排；项目总投资万，其中申请拨款万，自筹配套经费万，预算安排如下:一) 研究经费：万元1.科研业务经费 万包括患者及动物 MRI 等检测，、生化分析， 动物行为学测试，文献信息传播费，会议差旅费等。2.实验材料费万元二) 劳务费 万元研究生劳务费三) 管理费 万元单位按规定收取项目管理
