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1、1抗通风药非布索坦的合成工艺研究可行性分析一、 立项的背景和意义痛风又称“高尿酸血症 ”， 是由于体内嘌呤代谢障碍，使血尿酸增高或尿酸排泄减少，导致尿酸盐结晶沉积在关节及皮下组织等而引起的一组异质性疾病。被联合国列为二十一世纪二十大顽症之一，常见病症有尿酸盐结晶沉积所致的特征性急性关节炎、痛风石、间质性肾炎，严重者见关节畸形及功能障碍，常伴尿酸性尿路结石。多发生于中老年人、肥胖者和脑力劳动者。据卫生部最新统计数字显示：目前我国痛风病潜在发病人群多达上亿，其中 3500 万人已被确诊。随着人们生活的进步和饮食结构的变化，我国痛风其患病率逐渐上升，并呈现年轻化的趋势。开发抗痛风药在中国有很大的市场
2、潜力。近 40 年来，别嘌呤醇一直是临床上惟一一种抑制尿酸生成的药物，但其只对黄嘌呤氧化酶的氧化形式有抑制作用。非布索坦由日本帝人公司研发，是一种全新高效的非嘌呤类黄嘌呤氧化还原酶选择性抑制剂，是一种治疗痛风的新药。通过抑制黄嘌呤氧化酶来抑制次黄嘌呤生成黄嘌呤，从而抑制尿酸形成，因此能有效地降低痛风病人体内的尿酸水平，改善痛风患者的症状，而且它在治疗浓度时并不会抑制嘌呤、嘧啶合成和代谢过程中的其它酶。2008 年获欧盟批准在法国上市，2009 年获 FDA 批准在美国上市。与别嘌呤相比，非布索坦具有明显优势：（1）别嘌呤醇只对还原型的黄嘌呤氧化酶有抑制作用，而非布索坦对氧化型和还原型的黄嘌呤氧
3、化酶均有显著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更强大、持久；（2）由于别嘌呤醇为嘌呤类似物，不可避免的造成涉及嘌呤及吡啶代谢其他酶活性的影响。因此别嘌呤醇治疗中，需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平。由此也带来由于药物蓄积所致的严重甚至致命的不良反应。而非布索坦为非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂，因此具有更好的安全性。非布索坦(febuoxstat) ，化学名为2-3- 氰基-4-(2- 甲基丙氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸，其结构式如下：2ONCNSCOH目前非布索坦依赖进口药物，价格昂贵，普通老百姓很难消费得起。为使国内医药价格下降，只有尽快研制新的工艺打破原研药品的垄断，推动非布索坦在我国
4、的产业化，降低用药费用，并以成本优势打入国际市场。研究非布索坦的合成工艺具有重要的社会意义和重要的经济意义。二、国内外研究现状和发展趋势非布索坦由日本帝人公司研发。国内外主要相关合成方法有：1传统的合成方法中在分子中构建引入氰基时：如专利JP06345724，EP0513379A1 ，WO9209279 ，CN101497589A 与 CN101863854A等方法中都是采用氨基重氮化反应并对其取代的方法，这几种方法都采用剧毒的氰化钾、氰化钠等剧毒的氰化物，工艺安全性低，环境破坏性大。 Cl ClO2N OHNO2ClO NH2ClOOClOOO2NNSCOC2H5Pd/COH2NNSCOC2
5、H5NaO2/HClCu/KNONCNSCOC2H5水 解 ONCNSCOHNaH,DMF CH3SNH22日本专利 JP1994329647 的合成路线对上述工艺有所改进，但是仍存在工业化限制，但合成工艺上的甲酰化的过程中才有大量的价格昂贵的三氟乙酸作为溶剂和催化剂，且要严格控制无水条件，否者酯基水解降低产率。同时三氟乙酸腐蚀性很强，安全性低，而很难回收给环保带来很大的压力。3.中国专利 CN101665471A 公开的技术方案中，采用路易斯酸四氯化锡作3为催化剂进行甲酰化，但是由于后处理时容易产生胶体沉淀，造成分离困难，且胶体沉淀容易吸附产品，导致产率降低，也不适宜工业化生产。4.中国专利
6、 CN102002017A 和 CN101723915A 公开的技术方案中，CN102002017A 所用到的多聚磷酸与浓盐酸，浓硫酸，浓硝酸等混合物作为甲酰化的溶剂和催化剂。其存在的问题是所用的试剂都是很强的质子酸，且里面还含有水，必然导致部分底物上的酯基水解，采用如此强的酸的副反应多，且对生产设备要求很高，给设备的使用和维护带来很大的成本。且这两篇专利中提到的醛基变成氰基的反应中，其中一个是用甲醇做溶剂与盐酸羟胺反应得到中间体，此法的缺点是底物上的醛基容易变成缩醛，酯基容易发生酯交换反应。另一方法中提到使用 DMF，N-甲基吡咯烷酮等沸点相当高的试剂，由于没有酸性催化剂的参与，需要很高的反
7、应温度，而且反应不完全，收率低。因此，目前需要一种新的技术方案，来优化相关的工艺条件，减少三废的生产，降低生产成本。为了克服现有技术存在的上述问题，我们拟对现有工艺进行改进，使之生产成本降低，反应条件更温和，原料和试剂价廉易得，后处理更简单，更环保的技术方案，能满足工业化生产的工艺。三 项目主要研究开发内容、技术关键及主要创新点1.研究内容根据对已有文献的综合分析，本项目以 4-羟基苯腈为原料，与硫化无机化合物反应制备得到对羟基硫代苯甲酰胺 1，再与 -氯乙酰乙酸乙酯有机溶剂中回流环合得到噻唑杂环化合物 2，再发生改良 Duff 反应后与盐酸羟胺反应制的氰基化合物 3，然后溴代异丁烷发生 Mi
8、tsunobu 醚化反应得到 4，最后水解制得非布索坦 5。拟采用的合成路线如下：4HONSCO2H5HOCNHOSNH2硫 化 物 OOClHONCNSCO2H5Br ONCNSCO2H5水 解 ONCNSCOH甲 酰 化 NH2O1 23 45目前已进行了部分小试研究，对其中的关键点做了先期研究，在进行优化后，预计进一步研究该工艺的工业化放大，在放大实验中进一步提高反应收率，降低物料消耗。2. 技术关键（1）有专利报道在硫代反应中采用硫化氢；Lawessons 试剂或者多聚磷酸/硫代乙酰胺作为硫代试剂，这几种方法反应条件苛刻，原子经济性不高。如何改进现有工艺，使反应条件更温和，提高反应的原
9、子经济性在整个路线中是较为关键的步骤。（2）对苯环的甲酰化是也是关键步骤，现有方法不是用到强酸对设备有腐蚀，就是收率低。 所以如何改进现有工艺，在新的工艺中避免使用硫酸，盐酸，硝酸等强酸，且后处理简单、收率高的绿色替代工艺是新合成路线的关键。3.3 主要创新点（1）采用硫代无机物作为硫代试剂制备 4-羟基硫代苯甲酰胺，避免了使用硫化氢，Lawessons 试剂，多聚磷酸/硫代乙酰胺等试剂，反应过程更环保，原子经济性更高，且反应操作简单，反应条件温和。5（2）甲酰化采用中等强度的酸作为催化剂，避免使用大量强酸产生污染，腐蚀设备，且后处理只需简单过滤即可，简化了后处理工艺。避免使用大量的有机溶剂萃
10、取。这一方法可望获得具有自主知识产权的成果。（3）采用甲酰化再与羟胺缩合的方法引入氰基的绿色替代工艺，避免了使用氰化钠、氰化钾等剧毒试剂，新工艺更环保经济。可望成为一类合成氰基化合物的通用方法。四、项目预期目标（主要技术经济指标、应用或产业化前景）产品的质量指标：外观：白色结晶性粉末；含量（HPLC ）：99%;熔点：201.0 202.5；干燥失重： 1.0原料成本核算约为3000元/公斤预计申请发明专利一项，在国内外杂志上发表文章 12 篇。该产品的研发成功，将极大的降低非布索坦的生产成本，从而能促进该药物销售价格的下降，给患者减轻负担，能使更多的患者能用得起该药，从而实现经济和社会效益的
11、双丰收。产业化前景：据国家卫生部数据，目前我国痛风病潜在发病人群多达上亿，其中3500万人已被确诊。随着人们生活的进步和饮食结构的变化，我国痛风其患病率逐渐上升，并呈现年轻化的趋势。如果项目实现产业化后，保守估计可年增产值1000万元，工业增加值600万元，年增利润300万元。五、项目实施方案、技术路线、组织方式与课题分解本项目以 4-羟基苯腈为原料，与硫化无机化合物反应制备得到对羟基硫代苯6甲酰胺 1，1 与 -氯乙酰乙酸乙酯环合得到噻唑杂环化合物 2，再甲酰化后与盐酸羟胺反应制的氰基化合物 3，然后醚化得到 4，水解制的非布索坦 5。技术路线 HONSCO2H5HOCNHOSNH2硫 化
12、物 OOClHONCNSCO2H5Br ONCNSCO2H5水 解 ONCNSCOH甲 酰 化 NH2O 1 23 45组织方式及课题分解：（1）项目负责人全面负责课题实施的相关事宜，包括方案设计、分工落实、经费安排、任务协调等。（2）申请单位与合作单位之间的课题任务分解：申请单位主要承担各步反应工艺条件的优化，产物的合成、提纯以及鉴定等实验；合作单位主要承担工艺放大部分实验，以及产品的中试生产。（3）申请单位与合作单位之间定期就研究工作进行沟通和协调，对课题重要事项及时协商，充分发挥各自人员和专业优势，保质保量完成课题任务。六、计划进度安排研究时间 研究内容2012 年 1 月2012 年
13、5月市场调研，国内外发展情况调研72012 年 6 月2012 年 10月工艺资料收集，文献查阅、筛选出合成路线小试试验阶段，根据试验结果筛选出合成路线及各步反应所需的有机溶剂。2012 年 11月2013 年9 月进行放大工艺实验，生产出合格产品。撰写专利与论文 12 篇。2013 年 10月2014 年2 月完善工艺，确定工业化生产技术及路线。做好项目总结工作。七、现有工作基础和条件7.1 研究基础1. 本项目研究非布索坦的合成工艺，申请单位和合作单位经过前期的调研，合成线路的筛选，目前已进入合作小试的阶段，对非布索坦合成中的关键反应4-羟基硫代苯甲酰胺的合成和甲酰化反应的研究较为深入，试
14、验了在催化剂和溶剂条件下反应进程和收率的规律性研究，取得了较好的实验结果。这些前期工作大大降低了本项目的技术风险。2. 本项目负责人，具有兰州大学国家重点实验室有机合成专业博士学位，曾承担省市级研究项目多项，并顺利结题，在具有影响力的国际刊物上发表的论文十余篇，都被SCI 收录。参与项目研发人员均具有有机合成、药物分析、化学工程等相关专业背景，从事医药方面工作多年，经验丰富。所在高校具备丰富的文献数据库，先进的有机合成实验室设施，具备一个分析测试中心，配有核磁、质谱、红外等大型药物分析检测仪器，为项目的小试研究提供了保障。3. 项目合作单位是医药化工行业的明星企业，是专业医药及中间体生产厂家，国家高新技术企业，其生产的罗红霉素在国际市场上有很强的竞争力。建8有研究所、分析测试中心，测试手段较为完善，公司重视科研和新产品开发，表示全力支持项目的实施。八、经费预算总计 其他自筹 银行贷款 向市科技局 申请 部门配套 其他项目经费预算（万元） 5015 35设备费 能源材料费 试验外协费 资料印刷费 会议及调研费15 11 7 5 3租赁费 验收费 人员经费 管理费 其他费用项目经费开支预算（万元）5 2 1 1
