药品安全性监测

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1、1药 品 安 全 性 监 测测百万公众培训工程百万公众培训工程（教 案）课 程 名 称 F 授 课 对 象 社区医疗机构医务人员 授 课 教 师 2教学计划培训目的：加强药品不良反应基础知识的宣传；熟悉药品不良反应报告程序，明确社区医疗机构开展 ADR 监测的意义；通过合理用药知识宣传，增强安全用药意识，提高社区医疗机构用药水平。培训对象：社区医疗机构 ADR 监测人员培训方式：集中授课培训学时：2 个学时（第一部分、第二部各 1 学时）培训内容：第一章 药品不良反应监测与报告1国内外药品不良反应重大事件回顾2. 药品不良反应基础知识3.如何开展药品不良反应报告与监测工作4.小结第二章 加强安

2、全用药意识，提高社区医疗机构用药水平1.社区医疗机构参与 ADR 监测的重要意义2.目前不合理用药的种种现象3.提高合理用药水平的对策3.1药品安全性信息获取与宣传3.2 社区用药需注意的几个问题（特殊人群、静脉给药）3.3 几种药物的合理使用3药品不良反应监测培 训 教 案第一章 药品不良反应监测与报告1 国内外重大药品不良反应事件回顾1.1 国外重大药品不良反应事件讲解要点：以回顾国内外重大的药品不良反应事件， 说明药 品不良反应的危害以及开展药品不良反应监测的重要性。1.1.1 沙利度胺(反应停)事件讲解要点：简单回顾反应停事件及其危害。 1961年发生了举世闻名的“反应停”事件。 “反

3、应停”又名沙利度胺，此药 1957年首先在德国作为镇静安眠剂应用于妊娠呕吐，先后在加拿大、日本、欧洲、澳洲、南美洲及非洲等 17个国家上市使用。到 1960年左右，上述国家突然发现许多新生儿的上肢、下肢特别短小，甚至没有臂部和腿部，手脚支接连在身体上，其形状酷似“海豹”部分新生儿还伴有心脏和消化道畸形、多发性神经炎等。大量的流行病学调查和大量的动物实验证明这种“海豹肢畸形”是由于患儿的母亲在妊娠期间服用沙利度胺所引起。据统计，全球 46个国家有12000名“海豹肢畸形”患儿出生，其中只有 8000名活过了第一年。1962 年沙利度胺在全球范围内撤市（加拿大网站） 。这就是著名的“沙利度胺不良反

4、应事件” 。 事件涉及面之大及受害者之多令人震惊。 “反应停”事件使世界各国政府开始对药品安全性高度重视，现代意义上的 ADR监测报告制度在各国相继建立。41.1.2 20世纪国外发生的重大药害事件讲解要点：简单介绍 20 世纪药害事件年代 地区 药物 用途 毒性表现 受害人数1890-1950 欧美亚 甘汞 通便、驱虫、牙粉汞中毒 死亡儿童585 人1900-1949 欧美 蛋白银 消毒、抗炎 银质沉着症l00 人1930-1960 各国 醋酸铊 头癣(脱发用) 铊中毒 半数死亡(1 万人)1922-1970 各国 氨基比林 退热、止痛 粒细胞缺乏 死亡2082 人1940- 各国 硫代硫酸

5、金钠 治类风湿、哮喘 肝、肾、骨髓损害 约 1/3用药者1935-1937 欧美 二硝基酚 减肥 白内障 近万人失明，死亡 9人1937 美国 磺胺酏剂(二甘醇) 抗菌消炎 二甘醇致肝、肾损害 358人中毒，107 人死亡1953 欧美加 非那西丁 止痛退热 肾损害、溶血 肾病2000 人，死 500人1954 法国 二磺二乙基锡 治疗疥、粉刺 神经毒性、脑炎、失明 中毒 270人，死 110人1956 美国 三苯乙醇 治高血脂症 白内障、阳萎、脱发 1000人，占 1%1956-1961 欧美、日本沙利度胺(反应停) 治妊娠反应 海豹样畸胎 1万人，死 5千1967 欧洲 氨苯恶唑啉 减肥

6、肺动脉高压 70%用药者1960 英美澳 异丙肾气雾剂 止喘 严重心率失常、心衰 死亡 3500人1963-1972 日本 氯碘喹啉 治肠炎 脊髓变性、失明 中毒7856 人，死 5%1933-1972 美国 己烯雌酚 保胎(先兆流产) 阴道腺癌(女) 300人1968-1979 美国 心得宁 抗心律失常 角膜、心包、腹膜损害 2257人累计(1890 -1980)16种 死亡 2.2万人伤残 1.1万人1.2 国内重大药品不良事件讲解要点：以具有代表性的苯甲醇致儿童臀肌挛缩、氨基糖苷类药物引起药物性耳聋、环丙沙星导致皮下出血等不良反应的介绍，使社区医 疗机构医 务人员更深刻地认识到药品5不良

7、反应的危害及开展药物风险管理措施的必要性。1.2.1 苯甲醇作为注射溶媒可致儿童臀肌挛缩症2004年湖北恩施州鹤峰县某乡 495人（2-29 岁）因使用过苯甲醇，出现臀肌挛缩症，临床表现为跛行、八字腿、蛙行腿、难翘“二郎腿” 、下蹲受限、臀部肌肉凹陷等。其治疗方法是通过手术在臀部开一个 3到 4厘米长的口子，对其挛缩臀肌进行松解。手术费 3000元/人，一个乡 148.5万元；治愈后会留下清晰的疤痕 苯甲醇在临床上多用于局部麻醉和消毒防腐，20 世纪后期广泛用作青霉素钾盐的注射溶媒，以减轻注射部疼痛。流行病学调查研究和实验研究均表明苯甲醇作溶媒肌肉注射后可致肌肉挛缩。SFDA 要求，凡含有苯甲

8、醇的注射液的处方或使用苯甲醇作为溶媒的注射剂，禁止用于儿童肌肉注射。苯甲醇注射液说明书中的不良反应项应增加“反复肌肉注射本品可引起臀肌挛缩症” ；禁忌项增加“肌肉注射禁用于学龄前儿童” 。1.2.2 药物性耳聋氨基糖苷类抗生素如庆大霉素、链霉素的不可逆耳神经毒性。大家熟知的“千手观音”舞蹈，21 名聋哑演员中有 18名是药物致聋的。据 1990年的一项统计表明，在我国的 180万聋哑儿童中有 60%、约 100万人是由于用药导致的，并且还在以每年 24 万人的速度递增。究其原因主要是抗生素致聋，其中氨基糖苷类抗生素（这类药包括链霉素、卡那霉素、庆大霉素、小诺霉素，和丁胺卡那霉素等）占 80。新

9、霉素滴耳、冲洗伤口也可致耳聋，此外，红霉素、阿斯匹林等药物均可发生耳毒性。1.2.3 环丙沙星导致皮下出血讲解要点：通过以上事件的回顾，提出 药品不良反应的基本概念，从而过渡到有关基本概念的授课内容。以上严重事件给我们的思考：药品是治病防病的，为什么会出现如此严重的事件？以上事件是药品不良反应在作怪，药品不良反应尤其是严重不良反应，给人类健康构成了极大的威胁。下面从“基本知识”入手，加深对药品不良反应的了解与认识2 药品不良反应基础知识62.1 相关基本概念讲解要点：为授课重点。讲解药品不良反应、不良事件、群体不良事件等相关概念，其中重点讲解新的、严重的不良反应和群体不良事件， 并辨析药品不良

10、反应与假劣药、用药差错、治疗失败、医疗事故等的区 别。2.1.1药品不良反应（1）药品不良反应(ADR)：是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。它不包括假劣药、药物过量、药物滥用、不依从用药、用药差错和治疗失败所引起的反应。ADR概念所表达的涵义：合格药品（依法审批、合法生产、经营、储存，符合法定质量标准）排除了假劣药事件；正常用法用量（符合说明书及医嘱要求）排除药物滥用、不依从用药、用药差错；与治疗目的无关（非预期的疗效）排除了治疗失败的情况。（2）药品不良事件：药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关系。包括使用某药物期间出现的病情恶化、并发症

11、等。强调与用药有关。举例：“齐二药”亮菌甲素注射液假药事件，二甘醇代替丙二醇，流向全国 8 个省份，造成 64 人肾衰，11 人死亡。为了最大限度的降低人群的用药风险 ，本着“可疑即报”原则，对有重要意义的 ADE 也要进行监测。AE ADE ADR用药期间 因果关系注：ADR 与 ADE 区别：药品不良反应不包括无意或故意超剂量用药引起的反应，以及用药不当引起的反应。而药物不良事件是超 剂量用药（无论 是有意还是无意）、用 药不当以及假冒伪劣药引起的对人的伤害。所以，药物不良事件的包含面更宽广，发生的问题更严重。（3）群体不良事件（4）新的药品不良反应（5）药品严重不良反应/事件（6）药品不

12、良反应监测：药品不良反应监测：指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。其目的主要是为了尽早发现各种类型的不良反应，研7究药物不良反应的因果关系和诱发因素,使药品监督管理部门及时了解有关不良反应的情况，并采取必要的预防措施，以保障人民用药安全,维护人民身体健康，达到药品上市后风险管理的目的。药品风险管理是为了尽可能的规避风险，并在风险发生后最大限度的减少损失。2.1.2 ADR分型讲解要点：了解分型情况，举例说明各类型的特征。常用药品不良反应分为 A型、B 型、C 型三型。（1）A 型(量变型异常):是由药物的药理作用增强所致，其特点是可以预测，常与剂量有关，停药或减量后症状很快减轻或消失

13、，发生率高，但死亡率低。通常包括副作用、毒性作用、后遗效应、继发反应等特点：常见(大于 1%)；剂量相关；时间关系较明确；可重复性；在上市前常可发现。举例：应用琥乙红霉素所致的胃肠道反应，剂量越大不良反 应越重。（2）B 型(质变型异常)：是与正常药理作用完全无关的一种异常反应，一般很难以预测，常规毒理学筛选不能发现，发生率低，但死亡率高。包括特异性遗传素质反应、药物过敏反应等。特点：罕见(50%，即给药24小时后仍保持50%以上的最大降压效应。3.3.3.7 治疗无效时，应在药物应用达到充分剂量之后再决定一类药物的取舍。3.3.3.8不要骤然停药或突然停服某一种药物，以免引起血压反跳，导致心

14、脑血管意外。附件：附件 1 ADR发生机制附件 2 药品不良反应报告表的获得和填写附件 3 特殊人群的合理用药附件 4 静脉给药注意事项19附件 1 ADR发生机制(1)副作用：是指在治疗量出现的与治疗目的无关的不适反应。产生副作用的原因是药物选择性低，作用范围广，治疗时所用一个作用，其它作用就成了副作用。一般都较轻微，多为一过性可逆的机能变化。例：654-2（人工合成山茛菪碱）、阿托品有抑制腺体分泌，解除平滑肌痉挛，加快心率等作用。在麻醉时利用其抑制腺体分泌，引起的腹胀、尿潴留就是副作用；在用于解痉作用时，口干与心悸就成了副作用。(2)毒性作用：由于病人的个体差异、病理状态或合用其它药物引起

15、敏感性增加，在治疗量时造成某种功能或器质性损害。因服用剂量过大而发生的毒性作用，不属于药物不良反应监测范围。一般情况下，具有明显的剂量反应关系，其毒性的严重程度是随剂量加大而增强。例：氨基糖苷类抗生素如链霉素、 庆大霉素等具有的耳毒性。(3)后遗效应：药物血药浓度降至最低有效浓度以下，但生物效应仍存在。例:服用苯巴比妥催眠药后，第二天早上出现困倦、头昏、乏力等现象。(4)继发反应：由于药物的治疗作用所引起的不良后果，又称为治疗矛盾。例：如长期口服广谱抗生素导致许多敏感菌株抑制，以至于一些不敏感的 细菌，如耐 药性葡萄球菌及白色念珠菌等大量繁殖，引起葡萄球菌伪膜性肠 炎或白色念珠菌病等继发感染，

16、也称二重感染；应用抗肿瘤药物引起机体免疫力低下， 导致感染。(5)过敏反应(变态反应)：药物作为半抗原或全抗原刺激机体而发生的非正常免疫反应。这种反应的发生与药物剂量无关或关系甚少，治疗量或极小量都可发生。临床主要表现为皮疹、血管神经性水肿、过敏性休克、血清病综合征、哮喘等。例：注射青霉素或异种血清引发全身性变态反应，表 现皮疹、恶心、呕吐、呼吸困 难甚至过敏性休克致死亡。(6)特异质反应：因先天性遗传异常，少数病人用药后发生与药物本身药理作用无关的有害反应。例：1）有些人肝细胞内缺乏乙酰化酶的人群服用异烟肼药物后出现多发性神经炎；2)有些人20红细胞膜内的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶有缺陷，服用某些药物如伯氨喹，容易出现溶血反应；3)假胆碱脂酶缺乏者，用琥珀胆碱后，由于延长了肌肉松弛作用而常出现呼吸暂停反应。 (7)药物依赖性