《健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则等18项指导原则》由会员分享，可在线阅读，更多相关《健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则等18项指导原则（305页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则等 18 项指导原则1.健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则2.抗病毒药物病毒学研究申报资料要求的指导原则3.新药用辅料非临床安全性评价指导原则4.药物代谢产物安全性试验技术指导原则5.预防和/或治疗流感药物临床研究指导原则6.治疗糖尿病药物及生物制品临床试验指导原则7.治疗 2 型糖尿病新药的心血管风险评价指导原则8.抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则9.抗肿瘤药物上市申请临床数据收集技术指导原则10.已上市抗肿瘤药物增加新适应症技术指导原则11.癫痫治疗药物临床研究试验技术指导原则12.肾功能损害患者的药代
2、动力学研究技术指导原则13.抗菌药物非劣效临床试验设计技术指导原则14.药物相互作用研究指导原则15.单 纯 性 和 复 杂 性 皮 肤 及 软 组 织 感 染 抗 菌 药 物 临 床 试 验 指 导 原则16.治疗脂代谢紊乱药物临床研究指导原则17.肝功能损害患者的药代动力学研究技术指导原则18.抗肿瘤药物临床试验技术指导原则附 件 1：1健 康 成 年 志 愿 者 首 次 临 床 试 验 药 物 最 大 推 荐 起 始 剂 量 的估 算 指 导 原 则一、概述首 次 临 床 试 验 是 创 新 性 药 物 研 发 过 程 中 的 重 要 里 程 碑 之 一 ，它 是 第 一次 在 人 体
3、中 探 索 新 化 合 物 是 否 可 以 成 药 ,第 一 次 验 证 在 此 之 前 获 得 的 所 有 动物 数 据 与 人 体 的 相 关 性 。在 物 种 差 异 尚 未 完 全 明 确 的 情 况 下 ,它 是 安 全 性 风险 最 高 的 一 个 临 床 试 验 。因 而 ，在 试 验 设 计 和 具 体 实 施 上 要 格 外 慎 重 。首 次 临 床 试 验 一 般 以 单 次 、递 增 的 方 式 给 药 ,其 目 的 是 探 索 人 体 对 新 化合 物 的 耐 受 性 ,以 及 新 化 合 物 在 人 体 中 的 药 代 动 力 学 特 征 。有 时 ,它 也 可 显
4、示新 化 合 物 在 人 体 中 的 药 效 动 力 学 特 征 。本指导原则着重介绍了估算新化合物在健康成年志愿者中开展首次临床试验的最大推荐起始剂量（Maximum Recommended Starting Dose， MRSD）的思路、策略和方法，旨在确保受试 志愿者的安全。MRSD的推算方法有多种。本指导原则参考国外已 发布的有关估算首次临床试验MRSD的指导原则、国际上研究者常用的已 趋成熟的估算方法，并结合我国新药研发的现状和特点，介绍了以动物毒理学试验的未见明显毒性反应剂量（No Observed Adverse Effect Level， NOAEL）为基础，使用人体等效剂量（
5、Human Equivalent Dose， HED）的推导方式。也介绍了以生物暴露量为基础,接近药理作用机制的推导方式。另外，针对临床前数据的可预测性把握不大的药物，还简要介绍了以最低预期生物效应剂量（Minimal Anticipated Biological Effect Level，MABEL)法的推导方式。研究者最终采用的最大起始2剂量应该是各种推算方法中得出的较低剂量，以最大程度地保证受试者的安全。在一个新化合物进入临床试验之前, 申请人应完成一系列的临床前研究。其中包括:药效学研究、动物药代动力学研究（吸收、分布、代 谢和排泻)、毒理学及毒代动力学研究。在确定 MRSD 时 ，应
6、 考虑所有的临床前研究数据，以达到既避免不良反应，又能迅速达到 I 期 临床 试验的目标。MRSD的确定应由多部门、多专业背景的资 深专家共同探讨。每一个新化合物首次临床试验的风险都会因其创新程度、化学结构、作用机制、给药途径、与生物靶点的结合强度、临床前研究所用的动物种属等因素而不同。因此，MRSD 必须根据 药物的特点具体情况具体分析。 申请人和研究者应综合分析所有的临床前研究数据，充分分析其临床风险，设计出科学安全的MRSD。二、适用范围本指导原则适用于经过临床前研究后的新化合物在开始首次临床试验时确定其在成年健康志愿者中的 MRSD，但不涉及 临床试验中剂量递增方案或最大允许剂量。本指
7、导原则表述的估算方法主要适用于拟全身暴露的药物，对于局部应用、鼻腔内、 组织内和腔室内给药途径以及植入的储库型等剂型可能还要考虑其他一些因素，但可采用类似的原理。新生物制品可以参照进行研究，但本指导原则不适用于在生理浓度下使用的内源性激素和蛋白（例如重组凝血因子）或预防性疫苗。某些类别的药物（例如许多细胞毒类药物或生物制剂）的首次临床试验常常是在患者而不是在健康志愿者中开展。特别是怀疑或已知一种药物有不3可避免的毒性时，其首次临床试验通常使用患者而不是健康志愿者。本指导原则不讨论在患者中确定 MRSD 的问题，但推荐的 许多原理和某些方法可能适用于这类试验的设计。三、估算方法概述（一）以毒理试
8、验剂量为基础估算 MRSD本方法是从毒理试验中得到一系列 NOAEL，并计算出相应的 HED，然后选择一个 HED 用于推算 MRSD。本指导 原则将详细介绍如何在受试动物中确定 NOAEL、NOAEL 换算为 HED、最适合动物种属的选择及安全系数（Safety Factor, SF）的应 用。毒性反应的数据应进行分析后才能用于计算 MRSD。另外，虽然NOAEL 可直接用于 MRSD 的计算，但其他数据（暴露量 , 毒性反应关系、药理学数据或相关药物以往的临床经验等）可能影响合适动物种属的选择、剂量换算和安全系数的选择。通常情况下，可以根据动物NOAEL计算HED。如果HED是根据其他数据
9、，如药理学活性剂量（Pharmacologically Active Dose，PAD）计算得出的，应在估算MRSD时予以说明。（二）以生物暴露量为基础估算 MRSD由于动物种属间药物吸收、分布、代谢和排泄的差异，给药剂量常常与药物产生的效应不直接相关，而与暴露量更相关。在了解了动物暴露量/毒性反应关系、 药代动力学、药理学数据以及它们与人体的相关性后，可以暴露量为基础，用 PK/PD 的方法推算人体起始 剂 量。四、以毒理试验剂量为基础估算 MRSD4（一）第 1 步：未见毒性反应剂量（NOAEL）的确定计算MRSD时首先要分析和评价现有的动物研究数据，以确定每 项毒理试验中的NOAEL。文
10、献上对NOAEL 有不同的定义，但计算MRSD 时应使用以下定义：与对照组相比未使毒性反应显著增加的剂量。但是，在确定NOAEL时，如果某种毒性反应具有生物学意义，则无论是否具有统计学差异，都应该予以考虑。从合适的动物毒理试验中确定的NOAEL已被广泛地接受用于确定健康志愿者的安全起始剂量。在动物毒理试验中确定NOAEL的关键是如何判断毒性反应，通常有三种情况：（1）明显的毒性反应，如明显临床症状、肉眼和显微镜下可见的损害；（2）毒性反应的替代指标，如血清肝酶水平升高；（3）过度放大的药效反应。不同药物的毒性反应在性质和程度上可以有很大的差异，而对某种反应是否判定为毒性反应往往有不同意见。但是
11、，NOAEL作为健康志愿者中剂量设定的推算基础已被广泛接受。原则上，期临床试验的健康志愿者在起始剂量下不应该出现任何临床前试验中观察到的毒性反应。NOAEL不等同于未观察到反应的剂量（No Observed Effect Level，NOEL），后者是指任何反 应，而不只是毒性反 应，尽管在有些情况下两者可能相同。与NOEL不同，NOAEL是指在动物中观察到的某些反应可能是可以接受的药效学作用，且不会带来安全性担忧。NOAEL亦不应与观察到毒性反应的最低剂量（Lowest Observed Adverse Effect Level，LOAEL）或最大耐受剂量（Maximum Tolerated
12、 Dose，MTD）相混淆。后面的两个概念都是以毒性反应的发现为基础，一般不用于成年健康志愿者起始剂量的确定。有些情况下，与毒性反应相关的生物利用度数据、代谢特征和血浆药物5浓度等非临床数据可以影响NOAEL的确定。例如，药物吸收出现饱和现象时，仍未发现毒性反应，此时应当使用最低饱和剂量而不是最高的无毒剂量来计算HED。（二）第 2 步：人体等效剂量（HED）的计算1.根据体表面积换算通过相关动物数据确定 NOAEL 之后，应选择最恰当方法将动物剂量外推到人体等效剂量，即将 NOAEL 换算成 HED。对于动物全身性给药的毒性终点，如 MTD 或 NOAEL，如果将 剂量归一化为体表面积剂量（
13、即 mg/m2），通常在不同种属间可呈现良好的比例关系。有研究显示，对于抗肿瘤药物，以体表面积（mg/m 2）计 算剂量时，导致 10%啮齿类动物死亡的剂量（LD 10）和非啮齿类动物的 MTD 均与人体的 MTD 有很好的相关性。体表面积归一化法是从动物剂量估算 HED 普遍接受的做法。在某些情况下，使用其他的剂量归一化方法也可能是合适的，例如：在某些情况下可以直接将 mg/kg 表示的 NOAEL 剂量推算到人体等效剂量。当不使用体表面积归一化方法进行 HED 的换算时，应当充分说明所用方法的合理性。虽然体表面积归一化方法是不同动物间等效剂量换算的一种适宜方法，但将 mg/kg 剂量换算成
14、 mg/m2剂量时的转换系数不能一成不变，因为体表面积随体重变化而变化，因此转换系数取决于所用动物的体重。2.使用 mg/kg 换算的依据在某些情况下根据体重成比例换算即设定 HED（mg/kg）=NOAEL（mg/kg）可能更 为合适。如考虑对某一药物按 mg/kg 换算， 现有的6数据应当显示不同动物种属间 NOAEL 的 mg/kg 剂量相似。当满足以下条件时，使用 mg/kg 外推至 HED 比使用 mg/m2 法更为适宜：（1）不同动物种属间 NOAEL 的 mg/kg 剂量相似。但需要注意的是有时这种相似的 NOAEL mg/kg 剂量仅仅是由于生物利用度的差异引起的。（2）如果不
15、同动物的毒理研究中只有 2 个 NOAEL，则必须具备以下条件之一：药物为口服给药并且剂量受局部毒性限制。如：各种属间生理学模型胃肠室重量与体重的W 0.94成比例。胃肠容量决定了药物在胃肠中的浓度， 则具有胃肠局部毒性的药物的毒性反应按mg/kg（W 1.0）换算是合理的。药物在人体的毒性反应依赖于某暴露参数，而不同种属之间这一参数与mg/kg剂量密切相关。例如，人体反 义寡核苷酸全身给药后所产生的补体激活依赖于C max。对于某些反义核酸类药物，各种动物种属之间C max与mg/kg剂量相关，在这种情况下按mg/kg 换算是合理的。 对 某 一 药 物 来 说 ，在 不 同 种 属 之 间
16、 其 他 药 理 学 和 毒 理 学 终 点 ，如 MTD、最 低 致 死 剂 量 和 药 理 学 活 性 剂 量 具 有 可 比 性 ，也 可 按 药 物 的 mg/kg剂 量 换 算 。 血浆药物浓度（C max和AUC）和mg/kg 剂量之 间有显著的相关性。值得注意的是对于小鼠、大鼠和犬，按 mg/kg 换算得到的 HED 比默认的 mg/m2 方法得到的值 分别高 12、6 和 2 倍。如果不能满足以上条件，仍应使用 mg/m2 法计算 HED，以便得出一个 较为安全的 MRSD。3.种属间不按 mg/m2进 行剂量换算的其他情况对于以下类别的药物不建议按mg/m 2进行剂量换算：（1）药物剂量受局部毒性反应限制的其他给药途径（例如局部用药、鼻腔7内、皮下、肌肉内给药）， 应以给药部位的浓度（例如mg/ 使用面积）或使用部位的药物总量（mg）来换算。（2）某些给至解剖腔室但随后很少分布至腔室外的药物。例如鞘内、膀胱内、眼内或胸膜内给药。这些药物在不同种属间应当按照腔室体积和药物的浓度换
