进口高压蒸汽灭菌器的验证

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1、衡 后应对洁净 区 域 进 行 全 面 ( 包 括 干 墙 、 顶 棚 、 地 面及 门窗 ) 清 扫 和 擦 洗 。 清 洁 工 作 完 毕 并 合 乎 要 求 后 方 可安装高效 过 滤 器 ,系 统 的 运 行 确 认 应 在 高 效 过 滤器经过检漏测试合格后进行 。另 外 ,室压的 调 整 是 运 行 确 认 中 的 一 个 较 为 重 要的问题 ,室压 过 低 不 符 合 规 范 的 要 求 且 室 外 污 染空 气会渗漏到室内 。 室压过高会 使 洁 净 室 的 工 作 人 员 感到不舒服 。 在调研过程中时 有 洁 净 区 工 作 的 人 员 反映 ,在工作 时 常 感 到 有

2、 胸 闷 、 憋 气 、 脑 胀 等 身 体 不适症状 ,特别 是 粉 尘 产 生 严 重 而 排 风 设 施 不 畅 的 岗 位 (如粉碎 、 混 合 、 糖 衣 等 岗 位 ) 更 为 严 重 ,这 可 能是由于室压过高所致 。则 难以达到目的 。 在施工现场笔 者 曾 发 现 当 室 压 调整 至 30 - 40 Pa 时再无法下降 ,此时 调 试 人 员 为 了 使 室 压达 到 设 计 要 求 便 擅 自 减 少 送 风 量 藉 以 达 到 目 的 。 结果适得其 反 ,室 压 虽 然 下 降 但 洁 净 度 却 没 有 达 到规范的要求 。 后经认真检查 发 现 室 压 过 高 是

3、 由 于回风口的过滤器积尘过多阻力降增大所致 。通 过实践笔 者 认 为 室 压 ( 包 括 相 邻 区 域 的 压 差 值 ) 不宜调得过高 ,只要能满足规 范 及 设 计 的 要 求 便 可 。参考文献 (略 )收稿日期 :2001 - 11 - 21进 口 高 压 蒸 汽 灭 菌 器 的 验 证中国医学科学院医学生物学研究所 (650118) 史 云 赵 钢摘 要 本文介绍了对高压蒸汽灭菌器的验证方法 、 步骤 、 设备 ,目的是为了使高压灭 菌 器 安 全 可 靠 并 为 通 过 国 家 GM P 认证作好有力的保证 。关键词 GM P 认证 高压蒸汽灭菌器 验证 真空检漏测试 热分布

4、测试 热穿透测试1 验证的目的随着药品生产质量管理规 范 ( Goo d Practices fo r Manuf act ure and Q uality Co nt rol of Drugs , GM P) 在 中 国的广泛推 行 ,工 程 设 备 的 验 证 就 成 为 制 药 企 业 的 一个重要工 作 ,设 备 验 证 工 作 的 好 坏 将 直 接 影 响 药 厂的 GM P 认 证 以 及 今 后 的 生 产 和 进 一 步 发 展 。 高压蒸汽灭菌 器 是 药 品 生 产 中 最 重 要 的 设 备 之 一 , 近 几年中国很多大型制药企业都 从 欧 美 发 达 国 家 引 进

5、 了各种型号 的 现 代 化 高 压 蒸 汽 灭 菌 器 ,与 传 统 老 式灭菌器相 比 , 欧 美 灭 菌 器 符 合 中 国 GM P 设 备 要 求 ,灭菌周期快 、 效率高 ,污染机 率 极 低 ,完 成 整 个 灭 菌 周期时间短 ,自 动 化 程 度 高 ,节 省 人 力 、 时 间 和 能 源 ,腔体内冷空气排除较可靠且 充 分 彻 底 ,对 物 品 的 包 装 、 排放要求较宽 ,而且真空状 态 下 物 品 不 易 氧 化 损坏的特点 。 进 行 高 压 蒸 汽 灭 菌 器 的 验 证 ,能 确 立 正确的灭菌周 期 和 这 些 周 期 在 实 际 生 产 中 的 运 用 ,

6、 可 以评估空载及满载时灭菌腔体 的 有 重 现 性 的 热 分 布状况 ;评估将 热 电 偶 放 在 由 热 电 偶 确 立 的 灭 菌 腔 体 内最冷点所 进 行 的 有 重 现 性 的 热 穿 透 性 能 ; 评 估 在 这些操作中 生 物 指 示 剂 的 应 用 ; 评 估 每 一 个 高 压灭 菌器的腔体 设 计 ,进 气 、 排 气 程 序 、 灭 菌 时 间 及 温度 ;评估每一个高压灭菌器的灭菌效果 。2 验证的步骤实 施验证 通 常 可 以 分 阶 段 验 证 ,即 把 整 个 验 证 方 案分成安装 确 认 ,运 行 确 认 和 性 能 确 认 三 个 阶 段 分段实施 。

7、211 安装确认 ( Installatio n Q ualificatio n , IQ)安 装确认 :主 要 指 机 器 设 备 安 装 后 各 种 系 统 检 查活动及技术资料完整性的文件化工作 。安 装确认 的 工 作 内 容 有 : 检 查 登 记 高 压 蒸 汽 灭 菌 器生产厂商 名 称 、 设 备 名 称 、 型 号 、 生 产 厂 商 的 编号 及生产日期 、 用 户 内 部 的 设 备 登 记 号 ; 收 集 、 汇 编 供 货厂商规定的高压蒸汽灭菌 器 的 要 求 ;收 集 、 汇 编供 货厂商的生 产 规 格 标 准 ; 检 查 并 确 保 有 该 高 压 蒸汽 灭菌器

8、的使 用 说 明 书 ; 检 查 并 记 录 所 安 装 的 高 压 蒸 汽灭菌器是否符合厂 方 规 定 的 标 准 、 GM P 的 规 范以 及合同规定的技术规格 ;对照 管 道 图 、 流 程 图 和 线路 图检查所有硬件安装以及辅助 设 施 的 连 接 是 否 恰 当 ;检查在紧急状态下关闭辅助 设 施 的 可 靠 性 ;检 查辅 助设施线路 是 否 已 正 确 标 记 和 作 必 要 的 区 分 ; 检医 药 工 程 设 计 杂 志 Phar maceutical Engineering Design 2002 ,23 ( 2) 29 查 所有零配件 是 否 已 提 供 ; 制 定

9、维 修 保 养 规 程 及 建立 维修日记 ;制定清洗规程 ;明确 高 压 蒸 汽 灭 菌 器 技 术 资料 (图 、 手册 、 备件清单 、 各种 指 南 及 该 机 器 设 备有关的其它文件 ) 的专管人员 。212 运行确认 (Operatio nal Q ualificatio n ,OQ)运 行确认 :为 设 备 达 到 规 定 要 求 而 进 行 的 运 行 试验 。运 行确认围绕着操作运行 而 开 展 。 首 先 确 认 所 有 的显示仪表 、 探 头 ( 具 体 包 括 排 水 温 度 探 头 、 负 载 温 度探头 、 夹层 温 度 探 头 、 灭 菌 内 腔 压 力 探 头

10、 、 夹 套 压 力探头 ) 及检测仪器是校正过 的 ;检 查 高 压 蒸 汽 灭 菌 器的辅助设 施 的 规 格 和 质 量 ; 检 查 门 的 功 能 及 联动 门锁 ;检查灭菌器故障状态下 的 安 全 功 能 ;进 行 真 空 空气泄漏率 测 试 ; 最 后 在 操 作 条 件 下 运 行 测 试 设 备 的所 有 灭 菌 程 序 , 把 灭 菌 器 的 关 键 参 数 ( 各 种 温 度 、 压力 、 时间 ) 列成表格 ,在灭 菌 程 序 运 行 中 记 录 下 来 并存档 ,记录的过程最好由各 种 验 证 仪 自 动 完 成 。新的灭菌器的 运 行 确 认 是 最 全 面 的 也

11、是 最 复 杂 的 。 要 把现有的系 统 应 用 到 新 的 工 艺 中 去 ,必 须 在 工 艺 验证开始以前进行 。213 性能确认 ( Perfo r mance qualificatio n , PQ)性能确认 :常指模拟生产和试生产试验 。 用 嗜热芽孢杆菌或枯草芽孢 杆 菌 来 对 所 有 灭 菌程序进行细菌 挑 战 性 试 验 ( 选 用 这 些 形 成 了 孢 子 的细 菌的原因是它们对热有相当高 的 耐 受 性 ) ,设 置 对 照 组进行对比 试 验 ,检 定 部 门 检 验 灭 菌 物 品 是 否 合 格 。 一般需要 连 续 合 格 3 批 以 上 的 系 统 数 据

12、 ,并 将 之文件化后 ,方能最后通过性能确认 。3 验证的重要组成311 验证人员验证的活动由质量保证部门 牵 头 ,有 工 程 部 门 、 生产部门和质量控制部门参加 。312 高压灭菌器验证关键设备要 对高压灭菌器进行验证必 须 使 用 经 验 证 合 格 的 检测设备 ,其 中 温 度 验 证 系 统 是 关 键 。 KA YE 温 度验证系统是 国 际 上 最 先 进 的 验 证 专 用 装 置 之 一 , 它 是对传感器标定 、 测试 、 数据 采 集 和 报 告 生 成 一 体 化 的硬软件工具 。 只需手工花很 少 时 间 来 分 析 验 证数 据 ,比传统 方 法 节 约 几

13、 小 时 至 几 天 的 时 间 。 R TD 温 度标准和温度基准仪为温度传 感 器 标 定 提 供 并 指 示 出一定范围基准温度 ,使用了 独 特 的 衬 垫 ,衬 垫 的 材 料可 减 少 由 于 导 热 率 所 引 起 的 热 电 偶 顶 部 的 降温 。 快速升降温度 ,节省时间 。 最 多 可 插 32 个 热 电偶 的容量 ,可将热电偶标定一次 完 成 ,不 必 分 批 重 复 数 次 。 干 井 式 结 构 省 去 了 使 用 油 浴 擦 拭 油 污 的 时间 。 其 R TD 温度 标 准 探 头 每 年 需 经 厂 家 校 验 合 格方 可使用 ,分辨率达 0 . 001

14、 ,其标准得到 FDA 的认 可 。313 验证项目31311 仪表的校验高 压蒸汽 灭 菌 器 属 于 压 力 容 器 ,其 上 附 属 的 压 力 表 、 安全 阀 、 温 度 传 感 器 、 记 录 仪 等 都 必 需 校 验 。 校 正的温度指示 、 传感器 、 温度记 录 仪 读 数 值 与 标 准 热 电偶指示值之间的误差应 0 . 5 ;校 正 的 时 间 记录 仪与标准时间指示装置之间 的 误 差 应 1 % ;校 正 的压 力 表 / 真 空 表 与 标 准 表 之 间 的 误 差 应 10 % 。31312 真空检漏测试运 行抽真 空 程 序 后 , 在 灭 菌 器 腔 体

15、 内 形 成 6 7 kpa 的真空度后 ,关 闭 所 有 阀 门 ,停 止 抽 真 空 ,用 腔 体 压力传感器或腔体压力表检 测 真 空 泄 漏 率 。 泄 漏 率标准 : 在 10 分 钟 内 腔 体 内 压 力 衰 减 小 于 10 mbar , 最 大不 超 过 13 mbar 。 真 空 检 漏 测 试 目 的 是 要 证 明 整 个灭菌器密 封 性 能 的 完 好 和 稳 定 ,这 对 于 能 否 用纯饱和蒸汽灭菌是至关重要的 。31313 热分布测试在 腔体小于 2 立 方 米 的 高 压 灭 菌 器 中 ,分 布 测 试 至少应使用 10 支和 10 支以上 经 过 高 精

16、度 温 度 验 证 仪 校 正 的 热 电 偶 在 空 载 状 态 下 连 续 进 行 3 次 或 3次 以上测试 ,空载状态下灭菌腔体 内 各 点 ( 包 括 最 冷 点 ) 的温度在 每 次 灭 菌 程 序 运 行 过 程 中 差 值 应 小 于1 。 热分布 测 试 的 目 的 是 要 证 明 整 个 灭 菌 器 中 温度的均匀性及灭菌介质的稳定性 。 图 1 为 121 ,15 分钟溶液程序热分布测试图 ;图 2 为 121 , 15 分 钟多孔物程序热分布测试图 。31314 热穿透测试在 灭菌器负 载 状 态 下 ( 一 般 为 最 大 负 载 ) ,将 至 少 10 支经过 校 正 的 标 准 热 电 偶 和 微 生 物 标 的 物 插 人 到灭菌物品中 (设备部件 、 容 器 、 胶 塞 、 无 菌 服 等 ) , 至 少有 1 件插有微生物标的物的 灭 菌 物 品 应 置 于 灭菌 器的 “冷点 ”区 (此 “冷点 ”由热 分 布 试