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1、2008 欧洲肝脏研究学会(EASL)年会公布 IDEAL 研究最终结果北京地坛医院 成军聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)-2b (佩乐能)组应答预测性更高,复发率更低 PEG-IFN -2a 组实际接受了更大剂量的利巴韦林在 4 月 27 日刚刚结束的 2008 年欧洲肝脏研究学会(EASL)年会上, 美国约翰斯霍普金斯大学医学院病毒性肝炎中心主任 Mark Sulkowski 公布了 IDEAL 研究最终结果。IDEAL 研究结果显示,佩乐能组的应答预测性更高 ,复发率更低。无论是成功获得持续病毒学应答的患者 ,还是停药后复发或不应答者,亦或是利巴韦林减量或停药患者 ,PEG IFN -2
2、a 组联合利巴韦林的实际用量都明显大于任一佩乐能组。按照美国 FDA 批准方案设计的 IDEAL 研究, 累计利巴韦林的实际用量并没有偏向佩乐能组,相反却有利于 PEG-IFN -2a 组。IDEAL 研究目的与设计IDEAL 研究(Individualized Dosing Efficacy vs. flat dosing to Assess optimaL pegylated inter-feron therapy)是全球第一项随机、对照、前瞻、头对头比较美国 FDA 批准的两种丙型肝炎治疗方案的大样本临床研究,旨在评估哪种疗法是治疗基因 1 型丙型肝炎的更优化治疗方案。研究共分 3 组:
3、聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)a-2b (佩乐能)标准剂量组(A 组):佩乐能 1.5 g/(kgw)联合利巴韦林 8001400 mg/d;PEG-IFN-2a 标准剂量组(C 组) EG-IFN-2a 标准剂量(单一剂量 180 g/w)联合利巴韦林 10001200 mg/d; 作为先灵葆雅对美国 FDA 的承诺,IDEAL 研究还同时比较了佩乐能标准剂量与佩乐能小剂量 1.0 g/(kgw)联合利巴韦林8001400 mg/d (B 组) 的疗效和安全性(图 1)。为了便于读者阅读,佩乐能标准剂量组(A 组)简写为“佩乐能 1.5 组”,佩乐能小剂量组(B 组)简写为“佩乐能 1.0
4、 组”, PEG-IFN-2a 标准剂量组(C组)简写为“PEG2a 180 组”。IDEAL 研究的主要终点为持续病毒学应答(SVR)率, 次要终点包括复发率、应答预测等。患者基线特征IDEAL 研究在全美 118 个主要肝病中心进行,共纳入 3070 例初治的基因 1 型丙型肝炎患者,其中男性患者占 60%,71%为高加索人 ,19%为非洲裔美国人,平均年龄为 47.5 岁,平均体重 83.4公斤。在所有患者中,82%为基因 1 型高病毒载量HCV RNA6105 IU/ml,采用罗氏 COBAS TaqMan 检测法 ,定量下限(LLQ)为 27 IU/ml。11%的患者存在 F3/F4
5、 级肝纤维化。3 组患者的基线特征相似,无显著差异,具有可比性。IDEAL 研究结果1. 持续病毒学应答3 组主要终点 SVR 率相似,佩乐能 1.5 组、佩乐能 1.0 组和 PEG2a 180 组分别为 40%、38 %和41%,无显著差异。意向性分析(ITT)结果显示,3 组中初始利巴韦林剂量相同患者的 SVR 分别为40%、38 %和 38% ,3 组间亦无显著差异。3 组坚持 888 原则*患者的 SVR 分别为 70%、74%和 61% 。*坚持 888 原则指坚持 PEG-IFN 推荐剂量的 80%以上, 利巴韦林剂量的 80%以上, 及推荐疗程的 80%以上。2. 复发率复发率
6、是 IDEAL 研究的次要终点之一。有趣的是,IDEAL 研究发现, 虽然 PEG2a 180 组在治疗结束时应答率(EOTR)较高,但佩乐能组停药后的复发率更低, 佩乐能 1.5、佩乐能 1.0 及 PEG2a 180 组的复发率分别为 24%、20% 和 32% (图 2)。根据研究初始设计,任何指标只要相差 7%以上,在 95%可信区间(CI)内不包括 0,就表明有显著统计学差异。佩乐能 1.5、佩乐能 1.0 组的复发率分别比 PEG 2a 180 组低 8%和 12%,95%CI:-13.2%-2.8%,不包含 0,说明两个佩乐能组与 PEG 2a 180 组的复发率均有显著差异。对
7、复发危险因素的多元回归分析发现,丙肝复发的高危因素从高到低依次为 :(1) 基线病毒载量高 :HCV RNA6105 IU/ml 者复发危险明显高于基线病毒载量6105 IU/ml 者(P40 岁患者的复发危险明显高于40 岁患者(P65 kg85105 kg 和105 kg 5 个体重区间分别给予8001400 mg/d。PEG2a 180 联合利巴韦林组根据美国说明书按65 kg85105 kg(利巴韦林 1200 mg)的患者占所有患者的 51%,这部分患者的初始利巴韦林剂量相同。IDEAL 研究中患者的平均体重为 84 kg,体重在7585 kg 之间的患者占 39%,这部分患者如果随
8、机进入 PEG2a 180 组, 利巴韦林的用量大于佩乐能组。只有 10%体重105 kg 的患者随机进入佩乐能组的初始利巴韦林剂量大于 PEG2a 180 组。从3 组初始利巴韦林使用剂量来看,反而可能有利于 PEG2a 180 组。在利巴韦林减量或停药情况下,是否会因为减量方案的差异造成 PEG2a 180 组利巴韦林用量偏小呢?IDEAL 研究最终结果表明, 根据研究设计的减量方案进行减量,PEG2a 180 组联合利巴韦林的实际用量也明显大于任一佩乐能组。IDEAL 研究设计的减量方案并没有偏向佩乐能组,相反却有利于 PEG2a 180 组,60% 以上利巴韦林减量或停药患者的利巴韦林
9、实际用量大于佩乐能 1.5或佩乐能 1.0 组(图 4)。从图 5 可以看出,无论最终获得 SVR 的患者, 还是复发或不应答患者 ,PEG2a 180 组联合利巴韦林剂量都明显大于任一佩乐能组。每组最终的利巴韦林实际用量说明,IDEAL 研究中利巴韦林使用剂量没有偏向佩乐能组,相反却更有利于 PEG2a 180 组。对于体重7585 kg 的患者, 佩乐能组联合利巴韦林的实际用量显著小于 PEG2a 180 组。佩乐能组联合利巴韦林的中位实际用量为 12.5 mg/kg,而 PEG2a 180 组为 15 mg/kg。佩乐能组在该体重区间患者的 SVR 率也低于 PEG2a 180 组(36
10、%对 46%),而这种较低的 SVR 明显与联用利巴韦林累计用量较小有关(图 6)。5.安全性佩乐能 1.5、佩乐能 1.0 和 PEG2a 180 3 组的总不良反应发生情况相似,无显著差异(表 3)。IDEAL 研究结论1. 佩乐能标准剂量组、佩乐能小剂量组及 PEG2a 标准剂量组的 SVR 率相似。2. 坚持 888 原则,佩乐能组可获得更高的 SVR 率(分别为 70%、74%和 61%)。3. 佩乐能 1.5 及佩乐能 1.0 组的复发率显著低于 PEG2a 180 组(分别为 24%、20%和 32%),佩乐能组与 PEG2a 180 组间具有显著统计学差异。4. 佩乐能组在第
11、4 周、第 12 周及第 48 周的应答预测性更高, 尽管 PEG2a 180 组在治疗结束时取得了较高的应答率,但其复发率更高 ,而且 PEG2a 180 组的高复发率与利巴韦林用量无关。5. PEG2a 180 组累计利巴韦林用量mg/(kgd)显著高于佩乐能组。减量后,PEG2a 180 组的利巴韦林用量仍显著大于佩乐能组。6. 3 组治疗方案总的安全性相似 ,但 PEG2a 180 组严重中性粒细胞减少发生率分别是佩乐能 1.5 和佩乐能 1.0 组的 23 倍。 图 1 IDEAL 研究设计 图 2 佩乐能 1.5、佩乐能 1.0 和 PEG 2a 180 组的复发率 图 3 根据研究方案分配的初始利巴韦林剂量 图 4 利巴韦林减量或停药患者的实际利巴韦林用量#佩乐能 1.5 对比 PEG2a 180 组 P0.001*佩乐能 1.0 对比 PEG2a 180 组 P0.001 图 5 不同应答亚组中,佩乐能 1.5、佩乐能 1.0 及 PEG 2a 3 组的中位利巴韦林用量 图 6 体重7585 kg 的患者,佩乐能组联合利巴韦林的累计用量显著小于 PEG2a 180 组 表 1 第 4 周及第 12 周 cEVR 的 SVR 阳性预测值 表 2 初始利巴韦林剂量及减量方案 表 3 佩乐能 1.5、佩乐能 1.0 和 PEG2a 180 3 组不良反应发生情况
