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1、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）定义 1：主要由活化的单核/巨噬细胞产生，能杀伤和抑制肿瘤细胞，促进中性粒细胞吞噬，抗感染，引起发热，诱导肝细胞急性期蛋白合成，促进髓样白血病细胞向巨噬细胞分化，促进细胞增殖和分化，是重要的炎症因子，并参与某些自身免疫病的病理损伤。 所属学科：免疫学（一级学科）；免疫系统（二级学科）；免疫分子（三级学科） 定义 2：一种由巨噬细胞对细菌感染或其他免疫源反应自然产生的细胞因子。与干扰素协同作用可杀死肿瘤细胞。 所属学科：生物化学与分子生物学（一级学科）；激素与维生素（二级学科） 定义 3：主要由活化的单核/巨噬细胞产生，能杀伤和抑
2、制肿瘤细胞的细胞因子。促进中性粒细胞吞噬，抗感染，引起发热，诱导肝细胞急性期蛋白合成，促进髓样白血病细胞向巨噬细胞分化，促进细胞增殖和分化，是重要的炎症介质，并参与某些自身免疫病的病理损伤。 所属学科：细胞生物学（一级学科）；细胞免疫（二级学科）简 介1975 年 Creswell 等 发 现 接 种 BCG 的 小 鼠 注 射 LPS 后 ， 血 清 中 含 有 一种 能 杀 伤 某 些 肿 瘤 细 胞 或 使 体 内 肿 瘤 组 织 发 生 血 坏 死 的 因 子 ， 称 为 肿 瘤 坏 死因 子 （ tumor necrosis factor)。 1985 年 Shalaby 把 巨 噬
3、 细 胞 产 生 的 TNF命 名 为 TNF- ， 把 T 淋 巴 细 胞 产 生 的 淋 巴 毒 素 （ lymphotoxin)命 名 为TNF- 。 TNF- 又 称 恶 质 素 。 1.TNF 的 产 生（1）TNF- 是一种单核因子，主要由单核细胞和巨噬细胞产生，LPS 是较强的刺激剂。IFN- 、M-CSF、GM-CSF 对单核细胞 /巨噬细胞产生 TNF- 有刺激作用，而 PGE 则有抑制作用 (PGE 的意思是“铂族元素” platium group element)。前单核细胞系 U937、前髓细胞系 HL-60 在 PMA 刺激下可产生较高水平的 TNF-。T 淋巴细胞、
4、T 细胞杂交瘤、T 淋巴样细胞系以 NK 细胞（NK细胞;天然杀伤细胞。属淋巴细胞谱系，但有别于 T 细胞、B 细胞的一类非特异性免疫细胞。其无须预先接触抗原即可杀伤靶细胞(如病毒感染的宿主细胞和某些肿瘤细胞) ，且其杀伤效应无 MHC 限制性。）等在 PMA 刺激下也可分泌 TNF-。SAC、PMA、抗 IgM可刺激正常 B 细胞产生 TNF-。此外，中性粒细胞、LAK、星状细胞、内皮细胞、平滑肌细胞亦可产生 TNF-。 （ 2） TNF- 是 一 种 淋 巴 因 子 ， 抗 原 和 丝 裂 原 均 可 刺 激 T 淋 巴 细 胞 分泌 TNF- 。 PMA 刺 激 RPMI1788B 淋
5、巴 母 细 胞 可 分 泌 高 水 平 TNF- 。 2.TNF 的 分 子 结 构 和 基 因（ 1） 人 的 TNF- 基 因 长 约 2.76kb， 小 鼠 为 2.78kb， 结 构 非 常 相 似 ，均 由 4 个 外 显 子 和 3 个 内 含 子 组 成 ， 与 MHC 基 因 群 密 切 连 锁 ， 分 别 定 位 于第 6 对 和 第 17 对 染 色 体 上 。 1984 年 从 HL-60、 U937 等 细 胞 中 克 隆 成 功rHu TNF- cDNA， 并 在 大 肠 杆 菌 中 获 得 高 表 达 。 人 TNF- 前 体 由 233 个氨 基 酸 残 基 组
6、成 ， 含 76 个 氨 基 酸 残 基 的 信 号 肽 ， 切 除 信 号 肽 后 成 熟 型TNF- 为 157 氨 基 酸 残 基 ， 非 糖 基 化 ， 第 69 位 和 101 位 两 个 半 胱 氨 酸 形 成分 子 内 二 硫 键 。 rHu TNF- 分 子 量 为 17kDa。 小 鼠 TNF- 前 体 为 235 氨 基酸 残 基 ， 信 号 肽 79 氨 基 酸 残 基 ， 成 熟 的 小 鼠 TNF- （ rMuTNF- ） 分 子 量为 17kDa， 由 156 个 氨 基 酸 残 基 组 成 ， 第 69 位 和 100 位 两 个 半 胱 氨 酸 形 成分 子 内
7、 二 硫 键 ， 有 一 个 糖 基 化 点 ， 但 糖 基 化 不 影 响 其 生 物 学 功 能 。 rHu TNF- 与 rMu TNF- 有 79%氨 基 酸 组 成 同 源 性 ， TNF- 的 生 物 学 作 用 似 无明 显 的 种 属 特 异 性 。 最 近 有 人 报 道 通 过 基 因 工 程 技 术 表 达 了 N 端 少 2 个 氨基 酸 （ Val、 Arg） 的 155 氨 基 酸 人 TNF- ， 具 有 更 好 的 生 物 学 活 性 和 抗 肿瘤 效 应 。 此 外 ， 还 有 用 基 因 工 程 方 法 ， 将 TNF- 分 子 氨 基 端 7 个 氨 基
8、酸 残基 缺 失 ， 再 将 8Pro、 9Ser 和 10Asp 改 为 8Arg、 9Lys 和 10Arg， 或 者 再 同时 将 157Leu 改 为 157Phe， 改 构 后 的 TNF- 比 天 比 天 然 TNF 体 外 杀 伤L929 细 胞 的 活 性 增 加 1000 倍 左 右 ， 在 体 内 肿 瘤 出 血 坏 死 效 应 也 明 显 增 加 。TNF- 和 发 挥 生 物 学 效 应 的 天 然 形 式 是 同 源 的 三 聚 体 。 （ 2） 人 和 小 鼠 TNF- 基 因 分 别 定 位 于 第 6 和 第 17 号 染 色 体 。HuTNF- 分 子 由 2
9、05 个 氨 基 酸 残 基 组 成 ， 含 34 氨 基 酸 残 基 的 信 号 肽 ， 成 熟型 Hu TNF- 分 子 为 171 个 氨 基 酸 残 基 ， 分 子 量 25kDa。 rHu TNF- 分 子由 202 氨 基 酸 残 基 组 成 ， 包 括 33 个 氨 基 酸 残 基 的 信 号 肽 ， 成 熟 分 子 169个 氨 基 酸 残 基 ， 与 Hu TNF- 有 79%的 同 源 性 。 Hu TNF- 与 Hu TNF- DNA 同 源 序 列 达 56%， 氨 基 酸 水 平 上 同 源 性 为 36%。 3.TNF 的 受 体（ 1） TNF-R 的 分 型TN
10、F-R 可 分 为 两 型 ： 型 TNF-R， 55kDa， CD120a， 439 氨 基 酸 残 基 ， 此型 受 体 可 能 在 溶 细 胞 活 性 上 起 主 要 作 用 ； 型 TNF-R， 75kDa CD120b， 426氨 基 酸 残 基 ， 此 型 受 体 可 能 与 信 号 传 递 和 T 细 胞 增 殖 有 关 。 两 型 TNF-R 均包 括 胞 膜 外 区 、 穿 膜 区 和 胞 浆 区 三 个 部 分 ， 胞 膜 外 区 有 28%的 同 源 ， 但 在有 包 浆 区 无 同 源 性 ， 可 能 与 介 导 不 同 的 信 号 转 导 途 径 有 关 。 TNF-
11、R 属 于 神经 生 长 因 子 受 体 （ NGFR） 超 家 族 。 TNF- 和 TNF- 的 受 体 可 能 是 同 一 的 。TNF-R 存 在 于 多 种 正 常 及 肿 瘤 细 胞 表 面 ， 一 般 每 个 细 胞 受 体 数 目 有103 104， 如 ME-180 肿 瘤 细 胞 系 TNF- R 约 2000/个 细 胞 ， Kd 为 2*10-10M。 不 同 细 胞 表 面 TNF- R 的 数 目 和 亲 和 力 似 乎 与 细 胞 对 TNF- 的 敏 感性 并 不 平 行 。 TNF- 与 相 应 受 体 结 合 后 信 号 传 递 的 机 理 尚 不 清 楚
12、， 可 能 与活 化 蛋 白 激 酶 C（ PKC） ， 催 化 受 体 蛋 白 磷 酸 化 有 关 。 （ 神 经 生 长 因 子 的定 义 ： 由效应神经元支配的靶组织细胞所合成和分泌的具有神经元营养和促突起生长双重生物学功能的一种神经细胞生长调节因子。能维持感觉、交感神经元存活，促进受损神经纤维修复，淋巴细胞、单核细胞和中性粒细胞增殖、分化，伤口愈合等）（ 2） 可 溶 性 TNFRTNF 结 合 蛋 白 （ TNF-BP） 是 TNFR 的 可 溶 性 形 式 ， 有 sTNf R （ TNF-BPI） 和 sTNFR （ TNF-BP ） 两 种 。 一 般 认 为 sTNFR 具
13、有 局 限 TNF 活 性 ，或 稳 定 TNF 的 作 用 ， 在 细 胞 因 子 网 络 中 有 重 要 的 调 节 作 用 。 Seckiner 1988 年 发 现 发 热 患 者 尿 中 有 TNF 抑 制 物 ， 分 子 量 为 33kDa。 Olsson 1989年 在 慢 性 肾 功 不 全 患 者 血 和 尿 中 也 发 现 有 TNF-BP。 TNF-BP 可 与 TNF 特 异 结合 ， 抑 制 TNF 活 性 ， 如 抑 制 其 细 胞 毒 活 性 和 诱 导 IL-1 产 生 ， 可 促 进 皮 下 接种 Meth A 肉 毒 的 生 长 ， 可 见 于 正 常 妊
14、娠 尿 中 。 炎 症 、 内 毒 素 血 症 、 脑 膜 炎双 球 菌 感 染 、 SLE、 HIV 感 染 、 肾 功 不 全 时 以 及 肿 瘤 时 可 升 高 。 可 溶 性TNFR 可 有 效 地 减 轻 佐 剂 性 关 节 炎 的 病 理 改 变 以 及 败 血 症 休 克 。 4.TNF 的 生 物 学 活 性TNF- 与 TNF- 的 生 物 学 作 用 极 为 相 似 ， 这 可 能 与 分 子 结 构 的 相 似 性和 受 体 的 同 一 性 有 关 。 但 有 某 些 生 物 学 作 用 方 面 也 有 不 同 之 处 。 （ 1） 杀 伤 或 抑 制 肿 瘤 细 胞TN
15、F 在 体 内 、 体 外 均 能 杀 死 某 些 肿 瘤 细 胞 （ cytolytic action)， 或 抑制 增 殖 作 用 （ cytostatic action） 。 肿 瘤 细 胞 株 对 TNF- 敏 感 性 有 很 大的 差 异 ， TNF- 对 极 少 数 肿 瘤 细 胞 甚 至 有 刺 激 作 用 。 用 放 线 菌 素 D、 丝 裂霉 素 C、 放 线 菌 酮 等 处 理 肿 瘤 细 胞 （ 如 小 鼠 成 纤 维 细 胞 株 L929） 可 明 显 增强 TNF- 杀 伤 肿 瘤 细 胞 活 性 。 体 内 肿 瘤 对 TNF- 的 反 应 也 有 很 大 的 差
16、异 ，与 其 体 外 细 胞 株 对 TNF- 的 敏 感 性 并 不 平 行 。 同 一 细 胞 系 可 能 有 敏 感 株 和抵 抗 株 如 L929-S 和 L929-R。 此 外 ， 靶 细 胞 内 源 性 TNF 的 表 达 可 能 会 使 细胞 抵 抗 外 源 性 TNF 的 细 胞 毒 作 用 ， 因 此 ， 通 过 诱 导 或 抑 制 内 源 性 TNF 的 表达 可 改 变 细 胞 对 外 源 性 TNF 的 敏 感 性 。 巨 噬 细 胞 膜 结 合 型 TNF 可 能 参 与 对靶 细 胞 的 杀 伤 作 用 。 TNF 杀 伤 肿 瘤 的 机 理 还 不 十 分 清 楚 ， 与 补 体 或 穿 孔 素 （ perforin)杀 伤细 胞 相 比 ， TNF 杀 伤 细 胞 没 有 穿 孔 现 象 ， 而 且
