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1、尿液分析及尿液分析仪的发展史1 尿液分析化学检查的发展史2 尿液有形成分分析仪的发展史1 尿液分析化学检查的发展史早在远古时期，人们就了解到尿液的颜色、黏稠度和尿量的变化与疾病有关。古印度的医生曾将尿液倒在地上，如果这种尿液能够招来蚂蚁，就说明它是患痈的患者排出的“ 蜜尿 ”，这可能是人们所知道的最早的尿糖测定方法。希波克拉底（约公元前 460-377 年） ，出生于小亚细亚科斯岛的一个医生世家，祖父、父亲都是医生，母亲是接生婆。公元前 400 年，古希腊名医希波克拉底（Hippocrates）在其著作中就指出了尿液检查对健康人和患者的重要性，他注意到儿童和成年人发热时尿液的变化，并提到气味的
2、不同和颜色的变化。公元 1000 年，波斯名医依新梅尔（Ismail）总结了他对尿液的研究，并描述了 7 种针对尿液的观察和实验，即颜色、黏稠度、尿量、透明度、沉淀物、臭味和泡沫。英国物理学家罗伯特玻意耳(Robert Boyle)尿试纸的起源，可追溯到 16 世纪，英国物理学家罗伯特玻意耳(Robert Boyle)发明石蕊试纸。或者更早，可追溯到罗马学者普林尼(Plinius) 通过浸泡于没食子酸的莎草纸测定铁试验的时代。1660 年，德国炼金学者奥托塔切里斯（Otto Tachenius）使用这种技术用于尿液的测定。1673 年，弗雷德里克德克斯（Frederick Dekkers）用加
3、热醋酸酸化尿液方法测定尿液中的蛋白。1674 年，托马斯威利斯(Tomas Wilis)发现糖尿病患者的尿中有甜味。1787 年，法兰西斯克莫拉伯利（Francesco Marabelli）用硝酸法检测尿中的胆红素。1790 年，弗兰西斯贺姆（Francis Home）用硝酸法检测水肿患者尿液中的蛋白。1827 年，理查德伯瑞特（Richard Bright）用加热的方法检测肾病患者尿液中的蛋白。1841 年，特莫(Trommer) 第一次用氧化铜还原法测定尿糖。1850 年，巴黎化学家莫米纳(Mauraene)基于干化学的原理，发明了一种测定尿葡萄糖的试验。他使用氯化锡浸泡过的美丽奴羊毛的纤
4、维作为试剂带。当一滴尿液加入到纤维上，将纤维加热，如果尿液中有葡萄糖存在，则纤维变黑。这种方法虽然简单，但试验结果不太满意。1880 年，英国著名的物理学家威廉帕维(William Pavy)花费 60 年的时间研究糖尿病的发展，提出用干粉试剂来测定尿葡萄糖的药丸“Payes pellets”；后来他又基于酸沉淀的原理完善了测定尿蛋白的药片。1883 年，英国医师乔治奥利弗(George Oliver)在试验中废除了液体试剂，成功地将事先配制的高浓度的试剂固定于滤纸上，使临床医师能够很容易地使用它。不久，他发明的测定尿蛋白、尿葡萄糖的药片大量进入市场；随着他的一本小册子 On Bedside
5、Urine Testing 出版，关于干化学试纸的消息很快传遍了整个欧洲大陆。直到 20 世纪，尿液分析才成为临床实验室的一种常规操作。1911 年，美国辛辛那提大学的 17 岁大学生斯坦利班尼迪特（Stanly Benedict）首先在JAMA 杂志上发表了一篇文章，提出了一种稳定、实用、方便的检测尿糖的碱性硫酸铜溶液，后来被人们称为班氏溶液(Benedicts solution)。现在这种测定尿糖蝗方法仍在某些小型临床实验室应用。几乎同时，美国纽约博士后医院临床实验室在维克多 梅尔斯(Victor Myers)博士的领导下，对临床化学包括尿液分析进行了大量工作，他成为临床化学包括尿液分析的
6、开创者。同一时期，美国约翰霍普金斯医院(Johns Hopkins Hospital)的查理爱莫生(Charles Emerson)正致力于尿液检查的教育普及。他的名著临床诊断一书中有 13 以上的篇幅讨论尿液分析。该书 25 年内再版 5 次，供医师们教学、实践之用，书中的资料初步建立了尿液分析技术的基础。到 1930 年，尿液检查已成为医院常规检查中的一项。干化学药片的诞生，开始于发现滤纸具有特殊毛细管作用的时代。干化学药片能够将只含有少量的底物来提高催化反应的色彩强度，进而发展成比较系统的微量化学分析的工具。澳大利亚化学家弗里新费格尔（Fritz Feigl）使这个问题得到了重大突破。1
7、921 年，他首先与化学家罗萨斯持(Rosa Stern)合作，创造斑点分析技术。这项技术以后被 300 种刊物采用，并在工业学、生态学和法医学等领域得到广泛应用。当 1931 年奥地利医师奥托活费斯(Otto von Furth) 阐明这项技术在医学中应用的意义之后，1937 年，费格尔又利用“蛋白质误差”(protein error)法发明了测定尿蛋白的一种简单颜色反应，这项改革取代了历史上长期使用的测定尿蛋白的沉淀法。同年，他又发明了测定尿潜血的液滴反应（a drop reaction） ，这项分析方法的革新为以后美国科学家发展浸入即读(dip-and-read)的试剂带打下了基础。19
8、39 年，美国丹佛一化学公司在亚历山大加拉特（Alexander Galat）博士的发明创造下，生产了基于铋还原的原理能够测定尿葡萄糖的药片，这种药片根据发明者的名字命名为 Calatest。1941 年，美国 Bayer 公司的医学博士沃尔特 坎普（Walter Compton）基于班氏试剂中铜还原的原理，首次研制出具有纪念意义且畅销的测定尿糖试剂Clinitest。这个试剂减少了原来班氏法加热的程序，该试剂含有柠檬酸、氢氧化钠、碳酸氢钠和硫酸铜的混合物。当将 Clinitest 试剂加入到尿液和蒸馏水混合的试管内，试剂利用所含的强碱和酸自身产生大量的热量，使硫酸铜的铜离子和尿液中的某些物质
9、发生还原反应，而使其形成黄色的氢氧化亚铜和红色的氧化亚铜混合物。尿中有葡萄糖等还原性物质存在时，依照尿中葡萄糖浓度的多少，反应呈现出不同系列的绿色、黄色和棕色变化；如果尿中无葡萄糖，则颜色没有变化。它测定尿葡萄糖的最佳浓度为 0.5%3.0。20 世纪 50 年代，美国 Bayer 公司在阿尔费莱德 弗瑞(Alfred Free)博士的指导下，一些简单、方便的用于尿液检查的试剂相继问世。1950 年，研制出测定血清、尿酮体的试剂Acetest；1955 年，又研制出测定尿隐血和尿胆红素的试剂 Oecultest 和Ictotest。现在大家熟悉并广泛使用试剂带的新纪元开始于 1956 年，美国
10、 Bayer 和Lily 两家公司几乎同时创建了测定尿葡萄糖的新产品 clinistix 和 TesTape 试剂带。他们首先将特异酶（葡萄糖氧化酶）引入到产品中，使样品检出的敏感性和特异性大大提高。这种新型的浸入即读试剂带包含两种特异酶（即葡萄糖氧化酶和过氧化物酶） 、色源（如邻联苯胺等）和缓冲物质等，具有使用简单、操作方便，且测定结果能和标准色板比较等优点。1957 年，美国 Bayer 公司又利用“蛋白质误差”原理推出测定尿蛋白的试剂带 Albustix。1958 年，推出测定尿葡萄糖和尿蛋白的二联试剂带 Uristix，次年又推出测定尿葡萄糖、尿蛋白和尿 pH 的三联试剂带 Combi
11、stix。以后几乎每年都有新的产品问世，直至现在所使用的十联试剂带 Multistix。20 世纪 60 年代，世界上许多公司也开始研制生产尿液干化学试剂带，如德国 Boehringer Mannheim 公司于 1964 年推出 combur-Test 试剂带。20 世纪 70 年代，随着自动化程度不断提高。半自动尿液分析仪的问世，替代肉眼观察结果，减少了人为误差，提高了检测的敏感性和特异性。20 世纪80 年代，许多公司将层析和免疫技术用于试纸中，生产出具有检测敏感性和特异性极高的单克隆抗体的试剂带，如 Boehring Mannheim 公司的测定尿微量白蛋白的试剂带 Micral-Te
12、st 等。1970 年后，用于尿液检测的自动化分析仪开始使用。1972 年，Clemens 和Hurtle 制造了 Clinilab 自动化分析仪，从而使尿液化学分析真正实现了仪器化。在这以后的几十年中，日本株式会社、美国 Bayer 公司、德国 Boehringer Mannheim 公司、韩国盈东制药株式会社等先后制造出尿液分析仪，并将尖端的光学元件 CCD（电荷耦合器件）技术应用于尿液分析仪。由于计算机技术的高度发展和广泛使用，尿液分析仪的自动化得到迅猛发展，由原来的半自动尿液分析仪发展为全自动尿液分析仪。1993 年，Boehringer Mannheim 公司推出 10 项 Supe
13、rtron 全自动尿液分析仪。这些仪器不仅大大地解放了劳动力，而且减少了医务人员受污染率。Supertron 全自动尿液分析仪由于试带采用浸入方式，与尿液标本结合往往会造成试带之间相互影响，同时浸入这种方式需要尿液标本量很大，会造成有些标本不能上机测试，故此类仪器没有推广使用。1994 年，Bayer 公司推出动 11 项 Clinitek Atlas 全自动尿液分析仪，其具有条码识别系统，双探头计数装置。Aution MaxTM AX4280型全自动尿液分析仪2000 年，日本 KDK 公司推出，Aution MaxTM AX4280 型全自动尿液分析仪，采用双波长反射指数法测定尿 9 项，
14、折射指数法测定尿比重，四波长反射法测定尿液颜色和透光指数法测定尿浊度，使尿液分析更加科学化。2001 年，Boehring Mannheim/Roech Diagnostics 公司又推出新型的 URISYS2400 型尿液分析仪，这些仪器不仅大大地解放了劳动力，而且减少了医务人员的医源性感染。我国尿干化学试剂带的研制始于 20 世纪 60 年代。1957 年，美国的阿尔弗莱德 弗瑞（ Alfren free）博士来我国广州讲学并举办展览。1966 年，北京协和医院检验科和上海医学化验所开始研制尿液试剂带。1980 年，江定强教授在国内首先研制的国产尿试剂带问世并投放市场。1955 年，广西桂
15、林医疗电子仪器厂以技术贸易方式从日本京都第一株式会社引进当时具有国际先进水平的 MA-4210 型尿液分析仪和专用试剂带的生产技术及设备，由此填补了国内的空白。为了尽早消化、吸收该技术，1988 年，国家科委将该项目列为国家级重大新产品试产计划。经过近三年的努力，该厂组织广大技术人员及工人对引进技术进行了消化、吸收，于 1988 年实现了部分国产化，1990 年，达到全部国产化。1992 年，国外出现了尿 10 项分析仪及专用试剂带。为了赶上世界先进国家的发展水平，该厂 1994 年推出了 Uritest-100 尿液分析仪及专用试剂带。1997 年上半年，又推出了 Uritest-200 尿
16、液分析仪及专用试剂带，该仪器具有大屏幕液晶显示器、中文引导菜单与计算机连接的 RS-232 接品，存贮 500 个数据，144 个标本h 的检测速度。以后又推出 Uritest-300、Uritest-500 尿分析仪。1992 年，长春迪瑞公司开始研发和生产尿液分析仪，先后生产出采用了六波长光学分析技术的 N600、H300、H500、 H800 等系列尿液分析仪，该产品于 2003 年 11 月通过欧盟 CE 认证，2004 年 6 月试带通过美国 FDA 认证，这是我国同类产品第一家率先通过此认证，标志着迪瑞公司的产品质量通过了国际标准，可以畅销全世界。2 尿液有形成分分析仪的发展史1630 年，第一个使用显微镜检查尿液的人可能是法国的 Claude de Peiresc（1580-1637 ） ，他本人既不是内科医生也不是外科医生，而是一个有着从天文到解剖多种兴趣的业余爱好者。首先在显微镜下观察到了流沙样结石尿中的菱形结晶，并认为引起排尿刺激和疼痛的可能原因
