骨质疏松症及其治疗

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1、1骨质疏松症及其治疗骨质疏松症(OP)是一种以骨量降低和骨组织微结构破坏为特征，导致骨脆性增加和易于骨折的代谢性骨病。按病因可分为原发性和继发性两类。继发性 OP 的原发病因明确，常由内分泌代谢疾病（如性腺功能减退症、甲亢、甲旁亢、库欣综合征、型糖尿病等）或全身性疾病引起。原发性骨质疏松又分为型原发性 OP 即绝经后骨质疏松症（PMOP） ，发生于绝经后女性。 型原发性 OP 即老年性 OP，见于老年人。下面主要介绍原发性 OP。一、 【病因和危险因素】正常成熟骨的代谢主要以骨重建形式进行。更年期后，男性的骨矿密度（BMD）下降速率一般慢于女性，因为后者除增龄外，还有雌激素缺乏因素的参与。凡使

2、骨吸收增加和(或 )骨形成减少的因素都会导致骨丢失和骨质量下降，脆性增加，直至发生骨折。(一 )骨吸收因素1性激素缺乏 雌激素缺乏使破骨细胞功能增强，骨丢失加速，这是 PMOP 的主要病因；而雄激素缺乏在老年性 OP 的发病率中起了重要作用。2活性维生素 D 缺乏和 PTH 增高 由于高龄和肾功能减退等原因致肠钙吸收和1，25(OH) 2D3（骨化三醇） 生成减少，PTH 呈代偿性分泌增多，导致骨转换率加速和骨丢失。3细胞因子表达紊乱 骨组织的 IL-1、IL-6 和 TNF 增高，而护骨素(OPG)减少，导致破骨细胞活性增强和骨吸收。(二 )骨形成因素 1峰值骨量降低 青春发育期是人体骨量增

3、加最快的时期，约在 30 岁左右达到峰值骨量(PBM)。PBM 主要由遗传因素决定，并与种族、骨折家族史、瘦高身材等临床表象，以及发育、营养和生活方式等相关联。性成熟障碍致 PBM 降低，成年后发生 OP 的可能性增加，发病年龄提前。峰值骨量(PBM)后，OP 的发生主要取决于骨丢失的量和速度。2骨重建功能衰退 可能是老年性 OP 的重要发病原因。成骨细胞的功能与活性缺陷导致骨形成不足和骨丢失。(三 )骨质量下降骨质量主要与遗传因素有关，包括骨的几何形态、矿化程度、微损伤累积、骨矿物质与骨基质的理化与生物学特性等。骨质量下降导致骨脆性和骨折风险增高。(四 )不良的生活方式和生活环境OP 和 O

4、P 性骨折的危险因素很多，如高龄、吸烟、制动。体力活动过少、酗酒、跌倒、长期卧床、长期服用糖皮质激素、光照减少、钙和维生素 D 摄人不足等。蛋白质摄人不足、营养不良和肌肉功能减退是老年性 OP 的重要原因。危险因素越多，发生 OP和 OP 性骨折的几率越大。二、 【临床表现】(一 )骨痛和肌无力2轻者无症状，仅在 x 线摄片或 BMD 测量时被发现。较重患者常诉腰背疼痛、乏力或全身骨痛。骨痛通常为弥漫性，无固定部位，检查不能发现压痛区(点)。乏力常于劳累或活动后加重，负重能力下降或不能负重。四肢骨折或髋部骨折时肢体活动明显受限，局部疼痛加重，有畸形或骨折阳性体征。(二 )骨折常因轻微活动、创伤

5、、弯腰、负重、挤压或摔倒后发生骨折。多发部位为脊柱、髋部和前臂，其他部位亦可发生，如肋骨、盆骨、肱骨甚至锁骨和胸骨等。脊柱压缩性骨折多见于 PMOP 患者，可单发或多发，有或无诱因，其突出表现为身材缩短；有时出现突发性腰痛，卧床而取被动体位。髋部骨折多在股骨颈部（股骨颈骨折） ，以老年性 OP患者多见，通常于摔倒或挤压后发生。第一次骨折后，患者发生再次或反复骨折的几率明显增加。(三 )并发症驼背和胸廓畸形者常伴胸闷、气短、呼吸困难，甚至发绀等表现。肺活量、肺最大换气量和心排血量下降，极易并发上呼吸道和肺部感染。髋部骨折者常因感染、心血管病或慢性衰竭而死亡；幸存者生活自理能力下降或丧失，长期卧床

6、加重骨丢失，使骨折极难愈合。三、 【治疗】按我国的 OP 诊疗指南确定治疗病例。强调综合治疗、早期治疗和个体化治疗；治疗方案和疗程应根据疗效、费用和不良反应等因素确定。合适的治疗可减轻症状，改善预后，降低骨折发生率。（一）治疗 OP 的药物根据其作用机制大致分三大类：1. 抑制骨吸收药物： 雌激素：孕马雌酮(结合型雌激素)，长效雌激素尼尔雌醇联合安官黄体酮、雌二醇贴剂等；猪降钙素及合成的人、鲑鱼和鳗鱼降钙素等；双膦酸盐：阿仑膦酸盐(福善美)、等；选择性雌激素受体调节剂：雷洛昔芬、他莫昔芬；异黄酮衍生物。2. 促进骨形成药物：甲状旁腺激素；氟制剂；他汀类药物。3. 骨矿化药物：钙剂；维生素 D

7、及其衍生物。（二）OP 的治疗方法又分为1.一般治疗1.1 改善营养状况 补给足够的蛋白质有助于 OP 和 OP 性骨折的治疗，但伴有肾衰竭者要选用优质蛋白饮食，并适当限制其的摄人量。多进富含异黄酮类食物对保存骨量也有一定作用。1.2 补充钙剂和维生素 D 不论何种 OP 均应补充适量钙剂，使每日元素钙的总摄人量达 8001200mg。除增加饮食钙含量外，尚可补充碳酸钙、葡萄糖酸钙、枸橼酸钙等制剂。同时补充维生素 D400600IU/d。非活性维生素 D 主要用于 OP 的预防，而活性维生素 D 可促进肠钙吸收，增加肾小管对钙的重吸收，抑制 PTH 分泌，故可用于各种OP 的治疗。骨化三醇（盖

8、三淳）或阿法骨化醇的常用量 0.25ug/d，应用期间要定期监测3血钙磷变化，防止发生高钙血症和高磷血症。1.3 加强运动 多从事户外活动，加强负重锻炼，增强应变能力，减少骨折意外的发生。运动的类型、方式和量应根据患者的具体情况而定。需氧运动和负重锻炼的重点应放在提高耐受力和平衡能力上，降低摔倒和骨折风险。避免肢体制动，增强抵抗力，加强个人护理。1.4 纠正不良生活习惯和行为偏差 提倡低钠、高钾、高钙和高非饱和脂肪酸饮食，戒烟忌酒。1.5 避免使用致 OP 药物 如抗癫痫药、苯妥英、苯巴比妥、卡巴马嗪、扑米酮、丙戊酸、拉莫三嗪、氯硝西泮、加巴喷丁和乙琥胺等。1.6 对症治疗 有疼痛者可给予适量

9、非甾体抗炎药，如阿司匹林，每次 0.30.6g，每日不超过 3 次；或吲哚美辛（消炎痛）片，每次 25mg，每日 3 次；或桂美辛(吲哚拉新)每次 150mg，3 次日；或塞来昔布，每次 100200mg ，每日 1 次。发生骨折或遇顽固性疼痛时，可应用降钙素制剂。骨畸形者应局部固定或采用其他矫形措施防止畸形加剧。骨折者应给予牵引、固定、复位或手术治疗，同时应辅以物理康复治疗，尽早恢复运动功能。必要时由医护人员给予被动运动，避免因制动或废用而加重病情。2.特殊治疗2.1 性激素补充治疗(1) 雌激素补充治疗：1) 治疗原则：雌激素补充治疗主要用于 PMOP 的预防，有时也可作为治疗方案之一。雌

10、激素补充治疗的原则是：确认患者有雌激素缺乏的证据；优先选用天然雌激素制剂(尤其是长期用药时) ；青春期及育龄期妇女的雌激素用量应使血雌二醇的目标浓度达到中、晚卵泡期水平(150300pg/ml 或 410820pmol/L)，绝经后 5 年内的生理性补充治疗目标浓度为早卵泡期水平(4060pg/m1) ；65 岁以上的绝经后妇女使用时应选择更低的剂量。2) 禁忌证：子宫内膜癌和乳腺癌；子宫肌瘤或子宫内膜异位；不明原因阴道出血；活动性肝炎或其他肝病伴肝功能明显异常；系统性红斑狼疮；活动性血栓栓塞性病变。其他情况，如黑色素瘤、阴道流血、血栓栓塞史、冠心病、耳硬化症、血卟啉症和镰状细胞性贫血等。伴有

11、严重高血压、糖尿病、胆囊疾病、偏头痛、癫痫、哮喘、泌乳素瘤、母系乳腺癌家族史和乳腺增生者慎用雌激素制剂。3) 常用制剂和用量：微粒化 17-雌二醇，或戊酸雌二醇 12mg/d；炔雌醇1020ug/d； 替勃龙 1.252.5mg/d；尼尔雌醇 12mg/w；雌二醇皮贴剂0.050.1mg/d。雌、孕激素合剂或雌、孕、雄激素合剂的用量小；皮肤贴剂可避免药物首经肝及胃肠道；鼻喷雌激素制剂具有药物用量低、疗效确切等优点。4) 注意事项：雌激素补充治疗的疗程一般不超过 5 年，治疗期间要定期进行妇科和乳腺检查；如子宫内膜厚度5mm，必须加用适当剂量和疗程的孕激素；反复阴道出血者宜减少用量或停药。一般口

12、服给药，伴有胃肠、肝胆、胰腺疾病者，以及轻度高血压、糖尿病、血甘油三酯升高者应选用经皮给药；以泌尿生殖道萎缩症状为主者宜选用4经阴道给药。青春期和育龄期妇女的雌、孕激素的配伍可选用周期序贯方案，绝经后妇女可选用周期或连续序贯方案、周期或连续联合方案。(2) 雄激素补充治疗：用于男性 OP 的治疗。天然的雄激素主要有睾酮、雄烯二酮及二氢睾酮，但一般宜选用雄酮类似物苯丙酸诺龙(19-去甲 17-苯丙酸睾酮)或司坦唑醇(吡唑甲睾酮)。雄激素对肝有损害，并常导致水钠潴留和前列腺增生，因此长期治疗宜选用经皮制剂。2.2 选择性雌激素受体调节剂(SERM) 和选择性雄激素受体调节剂(SARM) SERM（

13、如：雷洛昔芬推荐剂量为每日 60mg，他莫昔芬每日 20mg） 。主要适应于 PMOP的治疗，可增加 BMD，降低骨折发生率，但偶可导致血栓栓塞性病变。SARM 具有较强的促合成代谢作用，有望成为治疗老年男性 OP 的较理想药物。2.3 二膦酸盐 二膦酸盐抑制破骨细胞生成和骨吸收，主要用于骨吸收明显增强的代谢性骨病(如变形性骨炎、多发性骨髓瘤、甲旁亢等)，亦可用于高转换型原发性和继发性 OP、高钙血症危象和骨肿瘤的治疗，对类固醇性 OP 也有良效；但老年性 OP 不宜长期使用该类药物，必要时应与 PTH（甲状旁腺素）等促进骨形成类药物合用。常用的有三种：依替膦酸二钠：400mg/d，于清晨空腹

14、时口服，服药 1 小时后方可进餐或饮用含钙饮料，一般连服 23 周。通常需隔月 1 个疗程。帕米膦酸钠：用注射用水稀释成 3mg/ml 浓度后加入生理盐水中，缓慢静脉滴注(不短于 6 小时)，每次1560mg，每月注射 1 次，可连用 3 次，此后每 3 月注射 1 次或改为口服制剂。本药的用量要根据血钙和病情而定，两次给药的间隔时间不得少于 1 周。阿仑膦酸钠：常用量为 10mg/d，服药期间无需间歇；或每周口服 1 次，每次 70mg。其他新型二膦酸盐制剂有唑来膦酸二钠、氯屈膦酸二钠、因卡膦酸二钠等，可酌情选用。用药期间需补充钙剂，偶可发生浅表性消化性溃疡；静脉注射可导致二膦酸盐钙螯合物沉

15、积，有血栓栓塞性疾病、肾功能不全者禁用。治疗期间追踪疗效，并监测血钙、磷和骨吸收生化标志物。2.4 降钙素 降钙素为骨吸收的抑制剂，主要适用于：高转换型 OP；OP 伴或不伴骨折；变形性骨炎；急性高钙血症或高钙血症危象。主要制剂：鲑鱼降钙素为人工合成鲑鱼降钙素，每日 50100U，皮下或肌内注射；有效后减为每周 23 次，每次 50100U。 鳗鱼降钙素为半人工合成的鳗鱼降钙素，每周肌注 2 次，每次 20U，或根据病情酌情增减。降钙素鼻喷剂，100IU/d，其疗效与注射剂相同。孕妇和过敏反应者禁用。应用降钙素制剂前需补充数日钙剂和维生素 D。2.5 甲状旁腺素(PTH) 小剂量 PTH 可促

16、进骨形成，增加骨量。对老年性OP、PMOP、雌激素缺乏的年轻妇女和糖皮质激素所致的 OP 均有治疗作用。PTH 可单用(400800U/d)，疗程 624 个月，或与雌激素、降钙素、二膦酸盐或活性维生素 D 联合应用。2.6 其他药物 包括小剂量氟化钠、GH（生长激素）和 IGF-1（促生长因子）等。（三）OP 性骨折的治疗治疗原则包括复位、固定、功能锻炼和抗 OP 治疗。5四、 【预防】加强卫生宣教，早期发现 OP 易感人群，以提高 PBM 值，降低 OP 风险。提倡运动和充足的钙摄入。成年后的预防主要包括降低骨丢失速率与预防骨折的发生。妇女围绝经期和绝经后 5 年内是治疗 PMOP 的关键时段。建议女性在停经前进行适宜的运动。