诺如病毒的流行病学研究进展

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1、诺如病毒的流行病学研究进展摘要：在全世界范围内，诺如病毒是引起非细菌性急性胃肠炎感染的首要病因，约有 18%（95% CI：17?C20%）的急性胃肠炎的发病与诺如病毒存在关联，发展中国家中急性胃肠炎诺如病毒的比例较低为 12%（95% CI：9-15%） 。本文综述了诺如病毒的病原学特征、临床表现、流行病学特征及疾病的预防、疫苗研究等内容。诺如病毒具有极强的致病性，可通过人传人，食物，饮水，环境等途径进行传播，在全球食源性暴发的比例约占全部诺如病毒暴发的 14%。由于诺如病毒引发的疾病往往发病急，传播速度快，涉及范围广，常常在旅游船、军队、医院、学校等群居人群中暴发性流行。诺如病毒感染给人们

2、造成了巨大的疾病负担，尤其是对于儿童和老年人。引起诺如病毒感染的基因型主要为 GII 型，其中占主导地位的的主要为 GII.4 型，日本研究人员发现引起 2016 年冬季日本诺如病毒大流行的基因型为一种重组后的新的变异株GII.P16-GII.4_Sydney2012。美国诺如病毒暴发监测网络CaliciNet 监测显示，2016 年 9 月至 2017 年 1 月，GII.P16-GII.4_Sydney2012 在所有暴发中所占的比例达到了 62%。建立广泛的监测网络对流行的诺如病毒分子分型进行监测，对于研究疫苗，预防控制大规模的暴发发生具有十分重要的意义。 关键词：诺如病毒；基因分型；传

3、播途径；疾病负担；疫苗 诺如病毒最早报道于 1972 年，实验人员从诺瓦克一所学校暴发的急性非细菌性胃肠炎病例的粪便样本中分离出来一种 27nm 的病毒颗粒，并命名为诺瓦克病毒，后来更名为诺如病毒1。在全世界范围内，诺如病毒是所有的人群和年龄组引起急性胃肠炎的最主要原因， 全球 50%的急性胃肠炎暴发由诺如病毒引的，也是急性胃肠炎引起的食源性疾病负担的首要原因，全人群均可发病，但是在儿童和老年人人群中高发2 ，可能是老年人和儿童等免疫力低下所致。诺如病毒引起了人们的巨大关注，对诺如病毒的研究也不断深入。2016 年冬季，日本监测机构监测显示，诺如病毒感染较往年呈现明显上升的趋势，已报告的病例数

4、仅次于 2006 年诺如病毒大流行的水平。近年来，关于诺如病毒的病原学研究，传播途径，疾病负担以及疫苗的研究也取得了很大的进展，本文将就诺如病毒最新的研究情况进行综述。 1. 病原学特征 1.1 形态特征 诺如病毒是一组无包膜单股正链 RNA 病毒，属于杯状病毒科，直径约为 2635nm，无包膜，表面粗糙，球形，呈二十面体对称，基因组全长约 7.5?7.7kb，编码 3 个开放阅读框架（Open Reading Frames， ORFs） 。基因组在5由蛋白质连接，在 3由多聚糖连接。ORF1 主要编码非结构蛋白，从 N 端（氨基端）向 C 端（羧基端）编码p48，NTPase，p22，VPg

5、，3CLpro 和 RdRp。ORF2 编码主要衣壳蛋白，ORF3 编码次要结构蛋白 VP2。诺如病毒衣壳由90 个主要衣壳蛋白 VP1 二聚体和一两个次要结构蛋白 VP2拷贝组成3。 1.2 基因分型 长时间以来，在实验室研究中一直无法对诺如病毒实现体外培养，因此不能对诺如病毒进行血清型分型，也给对诺如病毒的进一步研究带来了困难.一项 2016 年的最新研究显示，已经在干细胞来源的人肠道细胞实现了诺如病毒的体外培养4。根据基因特征，诺如病毒被分为 6 个基因群 G?G，有研究人员对香港的狗粪便样本中的诺如病毒进行了全基因组测序，对 VP1 的分析结果显示与已知的诺如病毒不同，可能是一种新的基

6、因型 G，其中 G， G是引起人类急性胃肠炎的主要基因群5， 6。G能被分为 19 个亚型，全球约 85%的诺如病毒导致的急性胃炎肠暴发是由 G.4 型引起的7。诺如病毒变异较快，每 2-3年就会出现新的变异株并大规模的取代之前的毒株开始流行。从 1990 年到 2013 年，共有 7 个不同的 G.4 型变异株与全球范围内的急性胃肠炎暴发相关8。国内从 2003年 1 月一 2012 年 6 月共报告 83 起诺如病毒胃肠炎疫情，G.4 型变异株也是国内诺如病毒胃肠炎疫情发生优势株9。2014-2015，北京市的监测结果显示 GII.17 型在北京市诺如病毒感染病例中占据了主导地位10，20

7、16 年，日本研究人员发现引起 2016 年冬季日本诺如病毒大流行的基因型为一种重组后的新的变异株 GII.P16-GII.4_Sydney201211。美国诺如病毒暴发监测网络 CaliciNet 监测显示，2016 年9 月至 2017 年 1 月，GII.P16-GII.4_Sydney2012 在所有暴发中所占的比例达到了 62%12。关于 G.4 变异株在全世界范围内的持续流行和主导地位的原因进行了众多的研究，但尚未完全得到解释，目前主要的机制包括抗原漂移，大规模的人与人传播，群体免疫逃避等13。 1.3 临床表现及检测 诺如病毒发病初期症状不明显，缺乏特异性。从感染到出现胃肠道症状

8、的潜伏期平均约 1.2 天（95%CI：1.1-1.2 天）14，症状持续时间约 5-6 天。其中最主要的症状是腹泻，大约 87%的病例会出现腹泻症状，其次是呕吐，约占 74%，呕吐在1 岁的儿童中（75%）比小于 1 岁的儿童中（59%）更常见，其他症状还包括腹痛，发热，头痛，寒战，肌肉酸痛，诺如病毒感染后在体内潜伏时间很长，研究显示在发病后 3 周后约 26%的病人体内仍能?z 测到诺如病毒的存在15。 1.4 诊断方法 目前诺如病毒感染的确诊主要依靠实验室检测，其中最主要的检测方法是逆转录-聚合酶链式方应（Real-time reverse transcription-polymeras

9、e chain reaction， RT-PCR）和酶联免疫分析（Enyzme Immunoassays， EIA） 。PCR 的方法具备有高敏感度，但特异度较低，检测时间相对较长，价格较贵；EIA 方法特异度高，敏感性较低，检测时间短，适合在诺如病毒暴发时用于快速检测，但阴性结果需要采用 PCR 来进行二次确认。针对一些特定的基因型，敏感度和特异度更高的新型单链抗体（Single-chain antibodies， scFVs）的研究也取得了一定的进展，新的检测工具有助于在诺如病毒暴发时更迅速的获得准确的检测结果16。 2. 流行病学特征 2.1 流行特征 诺如病毒在环境中分布广，对温、湿度

10、等环境的变化有极强的耐受性，感染具有较明显的季节性，多发生在秋冬季，又被称为“冬季呕吐病” 。微量的病毒即可致病，对各年龄层人群普遍易感，中国 27 省（市、自治区）2009-2013 年门诊腹泻病例诺如病毒流行特征分析显示，诺如病毒在 623 月龄儿童和45 岁人群的检出率最高，分别为 13.7%和 12.4%，一年中以秋、 冬季检出率较高。诺如病毒检出的主要型别为 G型 （89.9%）17。 2.2 传染源 诺如病毒感染性极强，仅需 18 个病毒颗粒即可感染人体引起发病2。其主要的传播媒介是受粪便污染的食物及水，此外，诺如病毒还可以存在于气溶胶和物体表面，通过与受感染的病人接触、直接接触受

11、污染的物品及空气传播。在美国，诺如病毒每年引起的病例将近 2100 万。诺如病毒引发的疾病往往发病急，传播速度快，涉及范围广，常常在旅游船、舰船、军队、医院、学校等群居人群中暴发性流行。 2.3 传播途径 诺如病毒的传播途径主要包括人与人之间的接触传播，食源性传播，水源性传播等。研究人员通过对 3 个全球主要的暴发监测网络（Noronet， CaliciNet， EpiSurv）1999 年至 2012 年的监测数据进行分析，食源性相关的暴发约占到全部暴发的 14%18。2009 年 9 月到 2013 年 8 月，美国国家诺如病毒监测网络共收集到 3960 起诺如病毒暴发，2895 起已明确

12、的传播途径的暴发中，人与人的接触传播2425 起（占 83.7%） ，食源性传播 465 起（占 16.1%） ，全部暴发中有 62.5%的暴发发生在长期护理机构，9.8%发生在餐馆，5.7%发生在学校。不同基因型的诺如病毒的传播途径存在一定的差异，其中通过人与人之间传播导致的 G.4型诺如病毒的暴发显著高于食源性途径（OR，3.0；P 3 预防和控制措施 预防诺如病毒的感染，手部清洁是最主要的预防途径。研究认为，酒精对于诺如病毒的消毒效果不佳，对手进行消毒用普通肥皂或者含抗菌剂的肥皂洗手能有效的减少手部存在的诺如病毒的量32。诺如病毒对几种常用的消毒剂（双氧水、二氧化氯、过氧化氯）具有显着的

13、耐受性，5%的磷酸三钠或其他高 PH 缓冲液也可用于处理食物和食物接触表面以减少人诺如病毒，但是，倡导尽可能使用氯（次氯酸钠）作为诺如病毒消毒剂，其消毒作用能有效的阻断诺如病毒的传播33。 4 疾病负担 由于诺如病毒感染症状具有自限性，且缺乏敏感、快速和符合成本效益的临床诊断方法，部分就医患者也较少进行诺如病毒检测，诺如病毒对人群健康的影响在很多国家和地区被极大地低估。欧洲和北美的一系列流行病学研究显示，诺如病毒感染给人们造成了巨大的疾病负担，尤其是对于儿童和老年人，绝大多数诺如病毒感染引起的住院和死亡都发生在免疫力相对低下的儿童和老年人群中。2015 年世界卫生组织报告显示诺如病毒是引起食源

14、性疾病的首要病因，导致了每年 1.25 亿（95%UI：0.7-2.51 亿）人发病34。美国疾病预防控制中心的监测研究报告，在美国，诺如病毒导致了每年平均 190-210 万人发病，5.6-7.1万人住院，并导致 570-800 人死亡35。2009 年，荷兰的普通人群中，诺如病毒引起的急性胃肠炎发病率为 380/万人（95%CI：267-546） ，因病就医率为 9.2/万人（95%CI：5-15） ，住院率为 1.2/万人（95%CI：0.5-2） ，致死率为 0.04/万人，在 1650 万人中导致 162.2/万（95CI：96.6-265）伤残调整人年数36。 由于发展中国家普遍存

15、在不卫生的水源，较差的卫生设施和医疗条件，诺如病毒引起的疾病负担可能会更加严重。85%的诺如病毒引起的腹泻和 99%的死亡病例都发生在发展中国家37。研究报告显示全世界约有 18%（95% CI：17?C20%）的急性胃肠炎的发病与诺如病毒存在关联38。中国的 27 省（市、自治区）2009-2013 年门诊腹泻病例监测显示在 34 031 名腹泻监测病例中，有 11.6%的病例检出诺如病毒17，与其他发展中国家的比例类似12%（95%CI：9-15%） ，推测发展中国家比例低于发达国家的原因可能与经济不发达地区细菌性急性胃肠炎的发病率更高有关系。在全球，诺如病毒每年带来 42 亿（95%UI

16、：32-57 亿）美元医疗系统费用的直接经济损失和603 亿（95%UI：444-834 亿）美元的间接社会经济损失39。5 疫苗研究 多种途径均可引起诺如病毒的暴发性流行，再感染率很高。诺如病毒感染后产生人体内可产生抗体，但仅对于短时间内感染同源性病毒有一定的免疫力，免疫力可持续8 周到 2 个月。由于诺如病毒感染造成的疾病负担巨大，且在各种病因引起的急性胃肠炎的负担中所占的比例呈逐渐上升的趋势。尤其对于儿童，老年人，免疫力低下的人群，研究有效，安全的方法?砝丛栏腥竞图膊姆?十分具有必要性。 诺如病毒在世界范围内引起的关注都不断增加，关于诺如病毒的疫苗研究也取得了一定的进展，在健康成人中进行的鼻内疫苗试验显示，疫苗组急性胃肠炎的发病率为37%显著低于对照组 69%（P=0.006） ，同样，诺如病毒的感染率 61%也低于对照组的感染率