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1、 抗肿瘤药物临床试验终点的技术指导原则 2007 年 5 月 美国 FDA 发布 2009 年 6 月 药审中心组织翻译 百健艾迪艾尔斯制药有限公司翻译 北核协会审核 药审中心最终核准 目 录 I.引言 .1 II.背景 .1 A.关于有效性的法规要求 .1 B.抗癌药物审批终点的回顾 .2 III.关于终点的一般性考虑 .3 A.总生存期 .5 B.基于肿瘤评价的终点 .5 1.无疾病生存期 （ Disease Free Survival） .6 2.客观缓解率 (Objective Response Rate).7 3.肿瘤进展时间 (Time to Progression)和无进展生存期
2、 (Progression-Free Survival).8 a. TTP 和 PFS .8 b. PFS 作为支持药物审批的终点 .8 c. PFS 试验设计问题 .8 d. PFS 的分析 .9 4.至治疗失败时间（ Time-to-Treatment Failure） .9 C.涉及症状评估的终点 .9 1.特定症状终点 (Specific Symptom Endpoint).10 2.症状数据 (Symptom Data)面临的问题 .10 D.生物标记物 (Biomarkers).11 IV.临床试验设计考虑 .11 A.单臂试验 (Single-Arm Studies).11 B.
3、非劣效性研究 (Studies Designed to Demonstrate Noninferiority) .11 C.放疗保护剂和化疗保护剂 (Chemotherapy Protectants)的试验设计 .12 V.结论 .12 附录 1：肿瘤测量数据采集 .13 附录 2： PFS 分析中需考虑的问题 .14 附录 3： PFS 分析示范表 .16 附录 4：肿瘤终点的独立审核 18 1抗肿瘤药物临床试验终点的技术指导原则 I. 引言 本指导原则是计划制定的肿瘤研究终点系列指南中 的第一部。本指导原则为申请人向 FDA 提交肿瘤临床试验终点提供了参考，以支持其满足新药上市申请（ ND
4、As） 、生物制品许可申请（ BLAs）或补充申请时的有效性评价要求1。此原则同时提供了背景信息并对一般性法规原则进行了讨论。 本指导原则中讨论了用于治疗已患癌症的病人的药物的终点。 本指导原则未讨论用于预防或降低癌症发生率的药物的终点。 FDA通过公开的专题讨论会及在 FDA 肿瘤药物咨询委员会（ ODAC）2之前进行讨论等程序，制定了肿瘤学终点指导原则。后面每一个指导文件将集中讨论一种特定癌症类型（如肺癌和结肠癌）的终点，以支持药物的上市申请或标签内容。 FDA 的指导原则，包括本指导文件，并没有 确立强制性法律责任，相反，指导原则仅反映了当前 FDA 对某一问题的考虑，应该仅视为建议，除
5、非引用了明确的法规或法律要求。 FDA 指导原则中所用的 “应该 ”（ should）意味着 “建议 ”或 “推荐 ”，而非 “要求 ”。 II.背景 临床研究终点服务于不同的研究目的。在传统的肿瘤药物的研发中，早期的临床试验是评价安全性以及验证药物的生物活性，如肿瘤缩小。后期的有效性研究通常评价药物是否能提供临床获益，例如生存期延长或症状改善等。以下章节将讨论有效性的一般性法规要求及其对抗癌药 物审批过程中终点的选择会产生什么影响。后面的章节详细描述了这些终点，并讨论了在不同的临床试验中，它们是否可以作为病情发展或临床获益的测量指标。 A. 关于有效性的法规要求 对新药有效性的要求是以联邦食
6、品、药品和化妆品法 1962 年修正案为基础的。该法案要求提供可靠证据证明药物的有效性，而且规定这些证据必须来自合适的并且具有良好对照的临床研究。同样， 公众健康服务法也要求生1本指导原则中所提到的药物，除非特别说明，均包括人用药品和生物制品。 2此文件可从 Http:/www.fda.gov/cder/drug/cancer_endpoints/default.htm 下载。 2物制品必须安全的、符合纯度要求的和有效的。以往用于支持药物批准的临床获益包括重要的临床结果（如生存期延长和症状改善） ，但也可包括对已确立的替代终点（如血压和血清胆固醇）的影响。 1992 年公布的加速审批法令（美国
7、联邦法规第 21 卷第 314 部分 H 分部，以及美国联邦法规第 21 卷第 601 部分 E 分部）规定，用于治疗严重或威胁生命的疾病、对现有治疗有所改进、或填补某种疾病治疗空白的药物或生物制剂的审批，可以采用其他终点。据此， FDA 可能同意采用能够合理预测临床获益（基于流行病学、治疗学、病理生理学或其他证据）的替代终点批准药物的申请。这些替代终点不像常规使用的替代终点（如心血管疾病中的血压或胆固醇）是经过充分验证的。如果药厂同意进行临床试验以证实和揭示药物的实际临床获益，此药物可以通过加速审批法令审批上市。如果上市后研究不能证明临床获益，或者申请者在进行所要求的研究时没有恪尽职守的话，
8、 将通过一个快速程序将药物从市场中撤销。在下文的讨论中， “常规审批”表示在证明临床获益的基础上，进行传统的耗时较长的药品审批途径。而“加速审批”则与之不同，表示使用能够合理预测临床获益的替代终点进行的快捷审批途径。 支持药物审批的关键证据，包括临床试验的最佳数量，在 FDA 批准已上市药品用于新的肿瘤治疗的行业指南 3和 1997 年的 FDA 现代化法 4中进行了讨论。大多数情况下， FDA 推荐至少需有两个充分的且具有良好对照的临床试验。 某些情况下， 单个临床试验提供的证据也可视为已经足够充分 （如以下情况：一个多中心研究已提供了高度可信的、有效的和论据充分的统计，以及重要的临床获益证
9、据，如对生存期的影响，从实践和伦理学的角度，无法经第二个临床试验进行结果验证） 。如果药品已被批准用于某 一恶性肿瘤的某个特定分期治疗，那么在对此类肿瘤不同分期进行治疗时， 一个临床试验的证据就足以对其有效性进行补充证明。 B. 抗癌药物审批终点的回顾 对于常规审批， 申请人需要展示临床获益的直接证据或临床获益替代终点的改善，这一点非常重要。在肿瘤学中，生存期改善被认为是评估临床获益的合理3我们将定期更新指导原则，以保证您拥有最新版本的指导原则。您可以通过以下网址查询 CDER 的指导原则 http:/www.fda.gov/cder/guidance/index.htm. 4http:/www.fda.gov/cder/fdama/default.htm 3标准。此外，厂家也曾采用其他的肿瘤终点指标申请药物上市。在 20 世纪 70 年代， FDA 通常以放射检查或体检等肿瘤评估 方法测得的客观缓解率（ ORR）为依据，批准抗癌药物。到了 80 年代初期，经与肿瘤药物咨询委员会（ ODAC）讨论后，
