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1、Lets work together for a brilliant career.,瑞普（天津）生物药业有限公司,提高右旋糖酐铁注射液使用安全性,RINGPU (TIANJIN) ANIMAL PHARMACEUTICAL CO.,LTD.,瑞普（天津）生物药业有限公司（以下简称瑞普天津）是中国首批GMP认证通过企业，专业从事植物提取制剂类、化学药物制剂类、生化制剂类动物药品的研制和生产。右旋糖酐铁注射液是瑞普天津推出的用于仔猪补铁的大容量注射液，2010年6月该产品正式上市。,一、企业基本情况,二、小组概况,三、选题理由,铁是哺乳仔猪生长发育所必需的微量元素，是体内多种酶的组成部分。初生仔
2、猪体内铁的贮量最少，每天需要7毫克铁，而每天母乳中最多可获得1毫克铁。因此，仔猪体内贮存的铁很快就会耗尽，为了避免出现贫血症，饲养场给仔猪补铁成为必须进行的工作。右旋糖酐铁注射液也是目前最有效最重要的的主要补铁制剂，但右旋糖酐铁注射液在临床使用过程中有1.60%1.70%的过敏反应，严重时可以造成死亡，而且批与批之前出现的过敏比例有所不同，经过推断可能和右旋糖酐铁原料药物质量及生产控制有很大原因。,三、选题理由,因此，为了降低右旋糖酐铁注射液出现过敏反应的比例，查清原因，成立攻关项目组，从人、机、料、法、环等五个方面进行分析研究右旋糖酐铁注射液造成过敏反应的原因，从而达到降低不良反应目的。,四
3、、现状调查,截止到2012年5月，该产品共生产11个批次，在全国应用过程中，其中10批次出现了过敏反应的报告（具体数据见下表1，表1中的件数是包装的计量单位，每件含80瓶），平均不良报告比率为0.10%。尤其是11061901、11071101的刺激性反应报告较多，平均不良报告比率达到了0.36%。,四、现状调查,生产批次和不良反应报告数目,四、现状调查,2011年8月进行了刺激性反应研究，之后主要对原料游离铁含量进行了监控。2011年8月之后生产的产品虽然不良反应报告比率下降到了0.05%，但是还没有完全杜绝，因此深入分析致敏因素，彻底杜绝过敏反应尤为必要。 所以拟从原辅料质量控制、关键原料
4、精制、制剂组方、生产工艺、人员操作、生产环境、生产设备等方面进行攻关，以彻底解决当前右旋糖酐铁注射液存在的致敏性反应，不仅为动物用药，而且为人用药提供安全性高的注射用铁制剂。,五、目标设定,目标：确保连续三批次生产的右旋糖酐铁注射液不良反应报告率为零。目标可行性分析： 引起右旋糖酐铁注射液的致敏因素主要有三种：一是右旋糖酐，二是游离铁，三是动物本身为过敏体质。公司具有原料药物和制剂研究、生产所需的便利条件，项目组成员对于动物饲养、疾病控制、药品生产、质量控制、药物研究等方面具有丰富的经验，曾经完成过多个动物用药物制剂的质量攻关项目，完全能够实现既定的活动目标。,六、原因分析,培训教育,责任心培
5、养,加强考核,原料控制,业务提升,技术水平提升,经验交流增加,机,配料设备,混合设备,灌装设备,制剂综合控制,温湿度控制,工艺处方优化,厂家监控,人,严格操作,环,法,料,从人、机、料、法、环五个方面进行右旋糖酐铁注射液工艺稳定性提升研究，具体提升方面见下图1所示。,图1生产工艺和组方优化的总体控制,六、原因分析,项目小组对右旋糖酐铁制剂的过敏性进行了深入研究，主要从制剂过敏性问题的深入分析入手，详细分析了右旋糖酐铁在人、畜中的使用情况、过敏报告事件；经过对引起过敏反应的深入分析，确定右旋糖酐为主要过敏原，游离铁含量的增加可以增加过敏反应几率。具体分析如下：,六、原因分析,右旋糖酐铁注射液（I
6、ron Dextran Injection）是人药临床常用的抗贫血药，其主要成分为右旋糖酐氢氧化铁复合物，是中国药典（ChP）2000版新增订品种之一，该品种同时被英国药典（BP）和美国药典（USP）2002年版收录，2000年版兽药典收录该制剂。,1 右旋糖酐铁使用和过敏事件,六、原因分析,由于口服铁制剂有较严重的胃肠道反应，因此临床上较多采用右旋糖酐铁注射液来改善贫血，但临床应用后偶有不良反应，虽然病例数少，但发生的过敏反应还是比较严重的。人对右旋糖酐铁的过敏反应主要有以下几类：过敏反应、多型性红斑、严重臀部肌肉坏死、剥脱性皮炎、局部组织坏死、致心房颤动、低血压。美国食品与药物管理局（FD
7、A）2009年10月16日正式发布公告，提醒经肠道外给予右旋糖酐铁注射液（商品名：Dexferrum）后可引起过敏性反应。该药标签中加框警示提示，在首次治疗前可给予试验剂量并观察用药后的症状，但即使患者能够耐受试验剂量，在注射治疗剂量后仍可能发生致命反应。有药物过敏史者用该药后发生过敏性反应危险增高。,14,“,六、原因分析,大量临床实验表明，右旋糖酐铁给仔猪注射后容易发生的不良反应是呕吐、嘶叫、呼吸困难、心跳加快、步态蹒跚，严重者可发生死亡。主要症状表现为：用药510 min后，患猪全身皮肤发绀、呼吸困难、心跳加快、全身颤抖、不安蹦跳，继而闭目、软瘫横卧，大小便失禁，呈濒死样休克。,六、原因
8、分析,2 过敏原因分析,（1）右旋糖酐为主要过敏原,右旋糖酐铁的不良反应与右旋糖酐密切相关。据报道，右旋糖酐铁的过敏反应是由于患者体内存在右旋糖酐抗体而产生的免疫介导反应，每年每100万使用右旋糖酐的患者中有8.7例出现过敏，196例右旋糖酐铁过敏病例中，有31例致命。据WHO瑞典右旋糖酐反应性抗体情况监测中心研究，右旋糖酐出现的类过敏反应和过敏反应按反应（Dextran Induced Anaphylactoid/ Anaphylactic Reactions，DIAR）的程度，分出V级，即，一级反应：皮肤发红，红斑，荨麻疹；二级反应：轻中度低血压，恶心，心率加快，呼吸困难；三级反应：休克，
9、支气管痉挛，严重低血压4060mmhg；四级反应：心跳或呼吸停止；五级反应：死亡。DIAR的发病率各家报道不一，由0.03%-4.7%。低分子右旋糖酐过敏可在用药后几秒，几分或半小时内发生，来势凶猛，抢救难度大，用药量几滴到几毫升即可发生致死性休克反应。因此，使用右旋糖酐铁30分钟内更应密切观察患者的反应。,16,16,六、原因分析,（2）游离铁含量的增加也可以造成过敏反应,在右旋糖酐铁合成过程中，体系的pH 5 时, FeCl3 水解反应不能彻底，使右旋糖酐铁中含有高价铁离子，高价铁离子是氧化剂，对机体本身有伤害，文献报道啮齿类动物铁过量会导致心脏功能损伤，同时对细胞有毒的醛含量增高。铁超负
10、荷还导致肾脏溶酶体内铁潴留，使溶酶体变形能力降低、密度增高，这些都与细胞组织氧化有关。在对大鼠急性铁超负荷的实验中，发现睾丸脂质过氧化物、蛋白质和DNA氧化损伤均增加，提示上述的氧化是由铁本身引起的。右旋糖酐铁原料控制中有游离铁检查，要求游离铁含量0.2%，在右旋糖酐铁注射液中，要严格测定注射部位未吸收Fe含量。因此对原料的游离铁含量严格控制是必须的。,六、原因分析,（3）动物本身的敏感体质：根据右旋糖酐铁所致的过敏反应，我们得出此副反应是由于肥大细胞、嗜碱细胞的直接脱粒造成，从而释放介质，如组胺、5-羟色胺等，引起血管扩张和毛细血管通透性增加，使血浆漏入组织致有效血容量下降。经过长期细胞学研
11、究，我们得出过敏反应发生时，紧急注射维生素B1和维生素B6可降低感觉神经元敏感性，从而抑制组胺释放，可通过工艺改进减轻过敏反应发生。,（4）人员：生产质量人员的技术水平与责任心是生产出合格产品的必备条件。需要加强培训，提升技术人员水平。,七、要因确定,综上分析：1右旋糖酐为主要过敏原2游离铁含量的增加也可以造成过敏反应3动物自身的敏感体质4生产、质量人员的技术水平和责任心,八、制定对策及对策实施,基于上述安全性分析和实验室反复试验，攻关组得出：从原料精制、右旋糖酐分子量分布和游离铁的质量控制、制剂组方完善三个方面，可以解决制剂过敏问题。经过近一年的攻关工作，右旋糖酐铁注射液制剂的安全性得到了提
12、升，现生产的制剂临床不良反应报告数为零，主要从以下三个方面进行了质量控制。,1 右旋糖酐铁原料的精制,我们分析了不同厂家、不同批次的右旋糖酐铁原料，原料质量差异较大，本身质量控制比较特殊。在此基础上，我们对不同来源的右旋糖酐铁进行了精制处理，具体为：,将右旋糖酐铁原料放入沉淀缸中 开启搅拌，加入等体积的95%乙醇 搅拌约15分钟 将混合液升温到98以上，保温1小时左右 静止使其自然沉降分层 开启搅拌，用三角离心机分离沉淀物 滤饼称重，测含铁量，右旋糖酐贴分子量与分子量分布，备用。,经过精制，右旋糖酐的分子量分布（Mw/MN）由1.8下降至1.35-1.5。,八、制定对策及对策实施,原料精制设备
13、,分子量测定,八、制定对策及对策实施,经过上述精制后，右旋糖酐铁纯度进一步提高，采用2010年版中国药典右旋糖酐铁注射液中铁吸收度方法，测定了精制后右旋糖酐铁的吸收度，试验证实经过精制后的原料局部吸收度比精制前大大提高。,2 右旋糖酐分子量分布和游离铁的严格控制,在中国药典、兽药典、美国药典、欧洲药典中，都规定了右旋糖酐铁的质量标准，该原料为含Fe25.0%的棕褐色至棕黑色结晶性粉末，但多家原料厂家因设备和检测成本原因，都没有对右旋糖酐铁原料质量进行全方位控制，尤其是游离铁含量。因此在原料质量控制上，在游离铁检查的基础上，建立了游离铁分光光度检测方法，严格控制右旋糖酐铁溶液中游离铁的含量在0.
14、2%以内。药典检查方法仅为目测法，误差大，判断容易造成假阴性。,具体测定方法为：游离铁取本品约1.0g，精密称定，加水适量，加热使溶解，放冷，用水稀释至100ml，摇匀。取上述溶液10ml，置50ml纳氏比色管中,加标准铁溶液1ml，硫氰酸钾溶液（取硫氰酸钾15g，置100ml量瓶中，加水50ml溶解后，加丙酮15ml，用水稀释至刻度，摇匀）15ml与丙酮24ml，摇匀，放置5分钟，观察上层液的颜色。如显色，立即进行545nm下的吸收值测定，吸收值A0.2。,八、制定对策及对策实施,游离铁含量测定,八、制定对策及对策实施,人药临床上已经形成了很好的抗过敏急救措施，主要以紧急注射苯海拉明、地塞米
15、松、氢化可的松等，但这些都是激素类药物，并且是在过敏发生后要立即采取的措施，如果在右旋糖酐铁制剂中直接加入抗过敏药物，可以从源头上杜绝过敏的发生，大大提高药物使用的安全性。根据右旋糖酐铁所致的过敏反应，我们得出此副反应是由于肥大细胞、嗜碱细胞的直接脱粒造成，从而释放介质，如组胺、5-羟色胺等，引起血管扩张和毛细血管通透性增加，使血浆漏入组织致有效血容量下降。经过长期细胞学研究，我们得出过敏反应发生时，紧急注射维生素B1和维生素B6可降低感觉神经元敏感性，从而抑制组胺释放；把维生素B1、维生素B6两成分加入右旋糖酐铁注射液中后，分别用兔子和2日龄仔猪进行了过敏性试验，结果表明应激反应发生率为0。,3 制剂组方的完善,八、制定对策及对策实施,右旋糖酐铁注射液制剂组方的优化 表3成分 原组方含量 更改后组方含量右旋糖酐铁溶液 10% 10%甘油 5% -丙二醇 - 5%维生素B1 - 15%维生素B6 - 2%苯酚 0.5% 0.3%注射用水 加至100% 加至100%,
