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1、文章来源 毕业论文网 bFGF 及其信号传导与乳腺癌的关系文章来源 毕业论文网 【关键词】 bFGF 信号传导 乳腺癌 肿瘤生物学研究认为，肿瘤是一类细胞增殖周期紊乱性疾病，表现为细胞增殖加速和凋亡障碍1。恶性肿瘤目前是危害人类健康最严重的一类疾病，乳腺癌是女性主要恶性肿瘤之一，全球每年约有 120 万妇女患乳腺癌，且近年有逐年上升的趋势，其发生、发展与细胞周期的改变及细胞凋亡的抑制密切相关。碱性成纤维细胞生长因子(basicfibroblast growth factor，bFGF)对多种细胞的增殖、分化、凋亡以及功能具有强烈调节作用。研究发现2,3，乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、黑色素瘤等许
2、多肿瘤细胞都可表达 bFGF，而 bFGF 是一个具有促癌细胞分裂增殖及促血管生成作用的癌症相关蛋白分子，因此，关于 bFGF 诱导的信号转导途径与肿瘤的关系是有待深入研究与迫切解决的问题。现略述近年来该研究领域的新进展，并浅析其与乳腺癌之间的关系。1 bFGF 的结构与生物学特性bFGF 最初是由 Gospo.darowiz 于 1974 年从牛脑和牛的脑垂体中提取出的， 因其对3T3 细胞有强烈的促进增殖和有丝分裂作用，且它对酸和热敏感，等电点呈碱性，故称为碱性 FGF。bFGF 是由 155 个氨基酸所组成，等电点(pI)为 9.6。bFGF 中含有 4 个半胱氨酸，分别位于第 25、6
3、9、87 和 92 位。如果第 87 和 92 位的半胱氨酸被替换后，bFGF 丧失其生物学功能，所以目前认为第 87 和 92 位半胱氨酸形成二硫键对于维持 bFGF 的生物学活性很重要。与其他生长因子不同，bFGF 缺少引导分泌的胞质序列，不能进行外分泌， Qi等4发现，胚胎干细胞发育到神经外胚层前体的过程中必须涉及自分泌性的 bFGF。bFGF分泌后与细胞外基质结合，细胞死亡时释放结合至细胞膜外面，热休克时释放出来。bFGF 具有广泛的生物学作用：(1) 参与新血管的生成及组织修复; (2) bFGF 具有神经营养作用，能够促进脑组织修复 ;(3)影响免疫细胞活性，影响免疫系统功能;(4
4、) 在胚胎发育中的作用;(5)其他作用，如造血、参与内分泌及生殖功能的调节等。2 bFGF 诱导的信号转导途径研究表明，bFGF 诱导的信号转导途径是正常细胞生长分化所必需的，参与血管新生、胚胎发育5、骨骼形成和伤口愈合等生理过程。该途径具体为： bFGF 通过 HSPG 结合到 FGF 酪氨酸激酶受体上，进而与有 Src 原癌基因家族同源区(SH2)的蛋白结合。如NCK，SHC，Src，CyelinD2，调节蛋白 Crk，P21ras GTP 酶激活蛋白(GAP) 和 PI3K 的调节亚基等均能在细胞受 bFGF 刺激后结合到 FGF 受体上，并且使自身的酪氨酸残基发生磷酸化，分别激活不同的
5、信号转导途径。文章来源 毕业论文网 bFGF/FGFR 激活的信号转导途径主要包括以下几种：(1)PKC 路径。FGFR 被激活后，不断与磷酸脂酶 C-γ (phospolipaseC-γ，PLC-γ)分子上的 SH2 结构域结合来快速吸纳该分子，激活的 PLC-γ水解其底物 4，5 一二磷酸磷脂酰肌醇Ptdlns(4，5)P2形成二酰基甘油(DAG)和三磷酸肌醇(IP3)2 个二级信号。IP3 通过与细胞内特异受体结合而刺激细胞内的钙池释放 Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶。 (2)Ras/Raf/MEK/ERK 路径。该途径的最初激活是鸟嘌呤
6、核苷酸交换因子 Sos 靠近小 G 蛋白Ras，使 Ras 成为 Ras-GTP 形式。 Ras 一旦处于与 GTP 连接的激活状态，便与一些效应蛋白如 PI-3，Raf 反应而激活细胞内的一些生理过程。被激活的 Raf 通过将促分裂原激活的蛋白激酶的激酶(MEK) 活性环上的丝氨酸残基磷酸化而将其激活。 (3)JAK/STAT 途径。FGF 与 FGFR 结合后, JAK(Janus kinase)活化,再活化信号转导子和转录活化子(signal transductor and activators of transeription，STAT)蛋白。STATs 被磷酸化后即与干扰素激活部位(GAS)增强子家族成员结合并激活靶基因的转录6。(4)PI3K 途径。bFGF 结合 FGFR后，引起 FGFR 的自身磷酸化，然后与 PI3K 通过调节亚基结合，使 PI3K 活化，进而引起蛋白激酶 B 的活化。以上路径可以相互作用，一些细胞因子也可以对 bFGF 激活的信号转导通路进行调节，从而形成复杂的网络调节机制。3 bFGF 介导的信号通路与乳腺癌的关系
