干细胞的研究历史与国内外近况

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1、干细胞的研究历史与国内外近况摘要：干细胞是一类具有自我更新能力的多向分化潜能细胞，在一定条件下可以分化为多种功能的组织和器官，具有重要的理论研究意义和临床应用价值。近年来的研究成果不仅揭示了许多有关细胞生长发育的基础理论难题，也在创伤修复、神经再生、抵抗衰老、糖尿病、帕金森氏症、老年痴呆、白血病、肿瘤等疾病的治疗方面显示了巨大的应用潜力，是应用生物学进入一个崭新的领域。关键词：干细胞；分化；诱导性多能干细胞；糖尿病；肿瘤；伦理争议；一、干细胞的概念及生物学特性1.1 概念 在人类生命形成的开始，单个受精卵可以分裂发育形成不同的组织和器官，并通过进一步分裂分化，形成生命个体。在成体细胞中，大部分

2、高度分化的细胞则失去了再分化的能力，而特定组织正常的生理代谢或病理损伤也会引起组织或器官的修复再生，这种具有在分化能力的细胞，即为干细胞。干细胞（Stem Cells，SC）是一类具有自我更新能力的多向分化潜能细胞，在一定的条件下，它可以分化成多种功能的器官组织。这些细胞呈圆形或椭圆形，体积较小，核质比大，具有较强的端粒酶活性，因此具有较强的增殖能力。干细胞是一种未充分分化、尚不成熟的细胞，其再生各种组织器官和人体的潜在功能，吸引着越来越多人的眼球。1.2 生物学特性干细胞本身不是终末分化细胞(即干细胞不是处于分化途径的终端 )；干细胞能无限增殖分裂；干细胞可连续分裂几代，也可在较长时间内处于

3、静止状态；干细胞分裂产生的于细胞只能在两种途径中迭择其一 或保持亲代特征，仍作为干细胞；或不可逆地向终末分化。由于细胞质中的调节分化蛋白不均匀地分配，使得一个子细胞不可逆地走向分化的终端成为功能专一的分化细胞；另一个保持亲代的特征，仍作为干细胞保留下来。分化细胞的数目受分化前干细胞的数目和分裂次数的控制，可以说，干细胞是具多向潜能和自我更新特点的增殖速度较缓慢的细胞。二、干细胞的可塑性及使用价值 可塑性（plasticity）造血干细胞、骨髓间充质干细胞、神经干细胞等成体干细胞具有一定跨系、甚至跨胚层分化的特性，称其为干细胞的“可塑性 ”。干细胞可塑性的揭示具有重要的理论意义和实用价值:组织间

4、叶干细胞可塑性的揭示，提示成年人组织干细胞可能存在广泛的分化潜能；人类组织工程细胞的来源除去胚胎干细胞外，还可以从自体的体细胞中获得，而且不受组织相容性和伦理方面的限制。造血干细胞的概念需要更新，造血干细胞不仅是 CD34+CD34-细胞，而且还应考虑来自体内其它组织的干细胞，这些细胞在体外能长期培养和扩增，增殖潜能强，因而有可能用于骨髓移植；造血干细胞和非造血干细胞共移植(Co-transplantation)有可能用于器官再生。成年组织干细胞可塑性的研究证明，干细胞的微环境( 壁龛)对其转化具有非常重要的作用，一些内在和外在的信号调节着这些干细胞的命运，这将为干细胞定向培养和应用带来新的前

5、景。干细胞的转化常发生于病理情况，向病理部位迁移，成为病理损伤的前体细胞，并分化为终末成熟细胞。因此，不仅可利用它来修复组织的损伤，而且还可把它作为基因治疗的理想载体。三.干细胞的应用 胚胎干细胞是细胞的源头,具有多能或全能性, 并能够无限分化,能够制造机体需要的全部细胞,因此在医学和生物学上具有巨大潜力, 应用前景广阔。但它存在着移植免疫排斥的限制和伦理学方面的困扰, 而成体干细胞只能在体外有限扩增 ,多系分化效力低,通过体外的扩增培养虽能够提高转化效率, 然而体外转化是否会引起干细胞遗传特性的改变尚不清楚。但这类干细胞存在于宿主体内,可直接从患者自身获得, 故无移植免疫排斥的限制也无伦理学

6、方面的困扰,因此胚胎干细胞和成体干细胞的研究对生命科学领域而言,都具有极重要的意义。3.1 胚胎干细胞 为发育生物学研究提供良好的体外模型系统哺乳动物胚胎体积较小，而且在子宫内进行发育，因此很难在动物体内连续动态地研究其早期胚胎发育、细胞组织分化及基因表达调控， 而来源于胚胎的胚胎干细胞具有发育全能性、可操作性及无限扩增的特性，因此胚胎干细胞提供了在细胞和分子水平上研究个体发育过程中极早期事件的良好材料和方法。随着分子生物学的发展，通过比较胚胎干细胞不同发育阶段的干细胞和分化细胞的基因转录和表达，可确定胚胎发育及细胞分化的分子机制、发现新基因。结合基因打靶技术，可发现不同基因在生命活动中的功能

7、等。3.2 在医学上的应用 干细胞可以用于临床细胞移植治疗各种疾病和构建人工组织或器官，其最适合的疾病主要是组织坏死性疾病如缺血引起的心肌坏死、肿瘤，退行性病变如帕金森综合征，自体免疫性疾病如胰岛素依赖型糖尿病等。应用干细胞治疗疾病较传统方法具有很多优点：低毒性或无毒性，一次药有效；不需要完全了解疾病发病的确切机理；不存在传播疾病的风险：还可能应用自身干细胞移植，避免产生免疫排斥反应。3.3 生产克隆动物的高效材料胚胎干细胞是动物克隆的优良核供体 胚胎干细胞可以无限传代和增殖而不失去其基因型和表现型,以其作为核供体进行核移植后在短期内可获得大量基因型和表现型完全相同的个体。胚胎干细胞与胚胎嵌合

8、生产克隆动物可解决哺乳动物远缘杂交的困难问题。另外,由于体细胞克隆动物存在成功率低、早衰、易缺陷易突变等问题，且多是致命的,使胚胎干细胞的克隆研究仍十分重要。1999 年 Wakayaama 等用长期传代的小鼠胚胎干细胞克隆出 31 只小鼠，14 只存活，存活率比体细胞克隆高。 3.4 药物的发现 高效新型药物的发现、筛选及动物和人类疾病的模型胚胎干细胞提供了新药物的药理药效、毒理及药物代谢等研究的细胞水平的研究手段，利用胚胎干细胞体外分化的细胞组织检验筛选新药，可大大减少药物实验所需实验动物的数量及其人群数量，胚胎干细胞还可用来研究动物和人类疾病的发生机制和发展过程以便找到有效和持久的治疗方

9、法。3.5 生产转基因动物的高效载体 利用胚胎干细胞作载体使外源基因的整合筛选等工作能在细胞水平上进行,使操作简便可靠。 四、干细胞研究历史 干细胞的研究被认为起始于二十世纪六十年代，加拿大科学家 James E. Till 和 Ernest A.McCulloch 发现并命名造血干细胞之后。60 年代，几个近亲种系的小鼠睾丸畸胎瘤的研究表明，其来源于胚胎干细胞，确立了胚胎癌细胞是一种干细胞；1968 年， Edwards 和 Bavister 在 体 外 获 得 了 第 一 个 人 卵 子 ；1978 年 ， 第 一 个 试 管 婴 儿 Louise Brown 在 英 国 诞 生 。 19

10、81 年 ， Evan, Kaufman 和 Martin 从 小 鼠 胚 泡 内 细 胞 群 分 离 出 小 鼠 ES 细 胞 ， 建 立了 小 鼠 干 细 胞 体 外 培 养 条 件 ， 将 干 细 胞 注 入 上 鼠 ， 能 诱 导 形 成 畸 胎 瘤 。 1984-1988 年 ， Anderews 等 人 从 人 睾 丸 畸 胎 瘤 细 胞 系 Tera-2 中 产 生 出 多 能 的 、 克 隆化 的 胚 胎 癌 细 胞 ， 克 隆 的 干 细 胞 在 视 黄 酸 的 作 用 下 分 化 形 成 神 经 元 细 胞 和 其 他 类 型 的 细 胞 。1992年， Reynolds和

11、Richards先后在成年鼠的纹状体和海马中分离出神经干细胞。1996年，轰动世界的polly羊诞生，引发了干细胞研究的热潮。1998年，德美医学小组和密苏里小组成功地培养出人类胚胎干细胞（ESC ），使得利用人类ESC 治疗各种疾病成为可能。1999 年， Goodell 实验室首先报道，小鼠源骨骼肌成体干细胞具有很强的横向分化能力，能分化形成各种血细胞。2001年， Reubinoff BE指出，ESC可诱导产生神经祖细胞，这些神经祖细胞移植到新生鼠的脑室后，将广泛分布与脑部软组织中，并且在一个特定区域能够分化成三种神经细胞谱系的祖细胞。2003 年，建立了人类皮肤细胞与兔子卵细胞种间融合

12、的方法，为人胚胎干细胞研究提供了新的途径。2004 年， Massachusetts Advanced Cell Technology 报道克隆小鼠的干细胞可以通过形成细小血管的心肌细胞修复心衰小鼠的心肌损伤，首次显示克隆干细胞在活体动物体内修复受损组织。2005年，美国心脏协会报道了一个三国多中心用干细胞治疗心肌梗塞的204 例临床病例的研究报告，证实干细胞能够显著改善患者的心脏功能。2007年， Nature和Cell同时刊出美国和日本两个研究报告，证实皮肤细胞经基因直接重组后，具有胚胎干细胞特性，称为诱导性多能干细胞 (iPS)，推动了干细胞发展。近几年，干细胞在各方面都有了应用都有了较

13、强理论依据，各国都加大了对其研究力度，争取扩大其实际应用范围，如用于治疗治疗心脏病、老年痴呆、帕金森氏综合症、中风、糖尿病等疾病。五、我国干细胞研究 我国干细胞研究也取得了丰硕成果。我国的干细胞研究和应用已有一定的基础，尤其是造血干细胞。早在 20 世纪 60 年代，我国就开始了骨髓移植的研究，目前建立了脐血干细胞库，并已应用于临床。到 70 年代末 80 年代初，临床骨髓移植治疗血液病在我国的主要城市陆续开展，20 世纪 90 年代以来，除骨髓移植外，外周血和脐血干细胞移植也逐步普及应用治疗血液病和肿瘤。据不完全统计，到目前为止，我国各地共进行了近 2000 例造血干细胞移植，许多白血病和其

14、它疾病患者接受了干细胞移植治疗并已完全治愈。 如中国医学科学院早在 20 世纪 90 年代初就开始了有关干细胞可塑性的研究，并在国际上报道了肌源性干细胞转化为造血干细胞，早于国际同类研究。目前已从胰腺、骨髓、肝脏、皮肤、骨骼肌和肺等多种人胚胎组织中分离出具有多系分化潜能的原始干细胞，具有向成骨、软骨、脂肪、肌肉和神经分化的能力。上海第二医科大学建立了人类皮肤细胞与家兔卵细胞种间融合的方法，为人胚胎干细胞研究提供了新途径。中南大学湘雅医学院人类生殖工程研究中心采用人类成纤维细胞作为饲养层，建立了在人饲养细胞层上培养人类胚胎干细胞的培养体系。目前人类胚胎干细胞已经在这个培养系统中成功传代。2003

15、 年，中国科学家周琪领衔的中法联合研究小组成功克隆大鼠的报告占据了头条地位。克隆大鼠的研究远远早于“多莉” 羊，被公认为动物克隆领域的难点。这次中法科学家成功克隆大鼠在世界上还是第一例，它也是自“多莉”羊诞生后人类创造的第种体细胞克隆动物。北京大学干细胞研究中心科研工作者与北京大学第一医院合作，开展了国内首例骨髓间充质细胞羊膜片移植手术，此手术国外文献也未见有报道。南京市第一医院和中国医学科学院组织工程研究中心合作，为 34 例病人进行了将骨髓干细胞向心肌移植的临床研究，与对照组相比，对急性心梗的疗效非常显著。江苏省人民医院也为 9 例病人进行了肌卫星细胞治疗急性心梗的临床研究，随访 624

16、个月，患者的左室射血分数等心功能指标均有改善。首都医科大学宣武医院共进行了 12 例下肢缺血病人的干细胞治疗，85.7%的患者疼痛明显减轻。 我国现已掌握了脐血干细胞分离、纯化、冷冻保存以及复苏的一整套技术，并开始在上海筹建我国第一个脐血库。在北京，北京医科大学人民医院细胞治疗中心也正在筹建全世界最大的异基因脐带血干细胞库，计划到 2002 年完成冷冻 5 万份异基因脐带血干细胞，为全世界华人患者提供脐带血干细胞做移植用。2000 年初，我国东北地区首例脐血干细胞移植成功。 六、国内外干细胞研究现状与展望 6.1 研究现状 当前，干细胞和再生医学的研究已成为自然科学中最为引人注目的领域，其理论的日臻完善和技术的迅猛发展必将在疾病治疗和生物医药等领域产生划时代的成果，是对传统医疗手段和医疗观念的一场重大革命。采用干细胞治疗有着多种优势：低毒性（或无毒性） ，即使不完全了解疾病发病的确切机理治疗也可达到较好的治疗效果，自身干细胞移植可避免产生免疫排斥反应，对传统治疗方法疗效较