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1、人乳头瘤病毒感染对妊娠的影响及处理李力作者单位:重庆第三军医大学大坪医院野战外科研究所摘要:本文概述了妊娠期人乳头瘤病毒(HPV)感染的发生率及相关因素、HPV 感染对妊娠的影响、母婴传播途径及处理。孕期 HPV 感染的母婴传播,不但可经产道直接接触传播,还可经血液、羊水及胎盘发生宫内传播,其宫内传播率的高低主要与母血的 HPV感染相关。妊娠期 HPV 感染可能与胎儿窘迫、新生儿高胆红素血症、胎儿畸形有关。新生儿脐血的 HPV 感染主要与母血的 HPV 感染相关,而产时新生儿咽部的 HPV 感染主要与宫颈分泌物 HPV 感染相关。关键词:乳头瘤病毒;感染;妊娠;垂直传播;尖锐湿疣世界范围内女性
2、人乳头瘤病毒(HPV)的感染率为 2%44%。妊娠期 HPV 确切的感染率各家报道不一。1987 年有学者首次研究了妊娠期与非妊娠期妇女 HPV 亚临床感染情况,发现妊娠期妇女 HPV 亚临床感染率为 280%,高于非妊娠期妇女的 125%,其中 HPV16 在妊娠期 HPV 阳性的妇女中占 420%,而在非妊娠期 HPV 阳性的妇女中只占 250%。大量流行病学调查和分子生物学研究显示,HPV 与宫颈癌及癌前病变密切相关。妊娠是人体的特殊时期,HPV 感染的影响和处理是非常重要的问题,应当引起关注。一、HPV 的分型HPV 是伴随人类很久的双链无包膜的小 DNA 病毒,属乳头瘤病毒家族,是一
3、种特殊的 DNA 病毒,具有将正常细胞永生化的能力,并具有高度种属特异性、特殊嗜上皮性及嗜组织和宿主的特异性,可致人类皮肤和黏膜异常增生。HPV 病毒 DNA 以整合形式存在于宿主细胞中。外阴(阴道)尖锐湿疣以及宫颈癌、阴道癌等肿瘤都与 HPV 感染有相关性。HPV 根据病毒致癌性的高低分为两大类。11低危型 HPV(非癌性相关型,LRHPV)包括 HPV6、11、42、43 和一些新型HPV,HPV-DNA 常为二倍体和多倍体,可致宫颈上皮内瘤变(CIN)和部分 CIN,病变可以自行消退,几乎未见感染 LRHPV 者发展为 CIN或宫颈癌的报道。LRHPV 与尖锐湿疣有关。12高危型 HPV
4、(癌相关型,HRHPV)包括 HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、26、53、66、68 等型,HPV-DNA 常为非整倍体,病变多不能自行消退,极少逆转,与 CIN和浸润性宫颈癌有关。还有资料显示,HPV70 仅在一些浸润性宫颈癌中可检测到。生殖道癌前病变或浸润癌常与 HRHPV 如 HPV16、18、31、45、53 等型关系密切,最常见与宫颈癌相关的致病型是 HPV16、18,我国还可见 HPV31、45 等型别的报道。二、HPV 感染对妊娠的影响一般认为,妊娠期 HPV 感染,LRHPV 和 HRHPV 均有可能,临床多表现为尖锐湿疣、C
5、IN、宫颈癌。母婴垂直感染可引起新生儿先天性尖锐湿疣及青少年喉乳头状瘤等。21妊娠期感染妊娠期存在 HPV 病毒感染及垂直传播问题,其亚临床感染率亦较非妊娠期显著增高,且以 HRH-PV 如 16、18 型和 LRHPV 的感染常见。过去认为 HPV可以通过感染的产道直接接触传播,没有血源传播可能。此后有学者在孕妇外周血、羊水及新生儿脐血中检出 HPV-DNA,从而提出 HPV 除经产道传播外,还存在宫内传播,可经孕妇血液、羊水及胎盘等感染胎儿。妊娠期尤其是妊娠末期,HPV 感染率较高。妊娠期母婴传播的机制不明,多数学者认为 HPV 可引起病毒血症,曾报道有个别胎儿出现畸胎或死胎,但目前研究几
6、乎多限于孕晚期。宫内传播率的高低主要取决于母血中有无HPV 的感染。新生儿脐血的 HPV 感染主要与母血的 HPV 感染相关,而产时通过咽试子取材表明,新生儿咽部的 HPV 感染主要与宫颈分泌物 HPV 感染相关。妊娠期 HPV 感染还可能与胎儿窘迫、新生儿高胆红素血症、胎儿畸形有关。也有文献报道,HPV 感染与死产、胎儿生长受限、高胆红素血症、胎儿畸形无关,但缺乏大样本的资料。不同妊娠时期及产褥期的 HPV 感染率不同,总的来说感染率越来越高。妊娠的早、中、晚期及产后 HPV 感染率分别为50%、44%、45%和 31%,与同期非妊娠期对照组相比只有产后 HPV 阳性率的降低有统计学意义,这
7、提示在孕早、中期对 HPV 的低免疫状态在产后得以恢复,机体在产后对 HPV的清除能力提高。有报道合并有糖尿病的孕妇更易感染 HPV。22HPV 感染与孕产次孕产次与 HPV 感染密切相关,反复多次妊娠时,由于激素以及免疫系统的不断变化,HPV 有明显的致癌作用。在分娩过程中,损伤及激素的作用使子宫尤其是宫颈对 HPV 的易感性增加。产伤导致的宫颈柱状上皮外露、裂伤及外翻,使宫颈的生理和解剖上发生改变,容易遭受各种物理、化学和生物等因素刺激,尤其是HPV 的嗜上皮和黏膜性,使外露的宫颈柱状上皮发生感染,宫颈癌的发病率上升。妊娠次数增加是 HPV 感染致高度鳞状上皮内病变(HSIL)和宫颈癌的一
8、个主要协同因素。宫颈癌的发生率随妊娠次数的增加而递增,生育 7 胎以上的女性比生育 12 胎的女性宫颈癌发生率约高 10 倍以上。有调查表明,生育 5 胎以上的女性,宫颈癌患病率比生育5 胎以下的高 5 倍,妊娠 4 次以上的女性宫颈癌的患病率要比妊娠 4 次以下的女性高 2 倍;也有报道,由于分娩会使抗原暴露并激活细胞免疫反应,从而暂时控制感染,年轻妇女随妊娠次数增加,HPV 感染率降低。两种论点尚需大样本的流行病学和循证医学的资料来证实。有研究结果显示,2 次流产史的妇女,其样本 HPV 阳性的比例较高,但因样本较小未能进行统计分析。23HPV 感染与尖锐湿疣妊娠期母体的免疫功能受到抑制,
9、由于受胎盘激素、血管系统变化的影响,加之阴道分泌物的量增多和外阴部温暖湿润,一旦感染 HPV,外阴和阴道、宫颈容易患尖锐湿疣,表现为数目多、病灶大、多区域、形态各异的疣体。疣体可以迅速增大,甚至发展为巨型疣(BuschkelOewenstein 瘤),复发率高,对继续妊娠有一定的影响。24HPV 感染与流产Matovina 等在研究细菌和病毒在流产中的可能作用时,74%(8/108)的胎盘样本中检测出 HPV-DNA,在检测出的 8 份 HPV 阳性的胎盘样本中有3 个发现异常的基因型,2 份样本发现性质不确定的基因型。因此,对胚胎形成时期的胚胎异常与 HPV 感染的可能联系还有待进一步研究。
10、已经证实 HPV 可引起遗传不稳定性,导致染色体变异形成恶性肿瘤细胞。25HPV 感染与新生儿和婴幼儿妊娠期 HPV 感染可导致婴儿感染,国内外对先天性 HPV 感染的检出率报道不一,目前国内的确切发病情况不十分清楚。新生儿可以通过多种途径感染。对孕龄妇女 HPV 研究也局限于几种高危亚型。20 世纪 50 年代研究发现,妊娠期妇女 HPV 感染可通过母亲和婴儿垂直传播,导致新生儿、婴幼儿肛门及生殖器部位发生先天性尖锐湿疣、结膜乳头状瘤及婴儿期和青少年的喉乳头状瘤病。临床可见,对于无性生活史的女性感染生殖器尖锐湿疣,应高度怀疑有先天性 HPV 感染的可能。妊娠期 HPV 感染是导致生殖器疣发生
11、的重要原因,生殖器疣病史是导致儿童期呼吸系统乳头状瘤病的极高危因素,对婴幼儿健康造成极大的危害。新生儿喉乳头状瘤等病死率较高,青少年型喉乳头状瘤可出现声音嘶哑、呼吸不畅、呼吸困难等,检查可见咽部有散在粟粒至绿豆大小的息肉状或菜花状物,具有多发、极易复发、需反复手术、难根治的特点。Eppel 等7提出 LRHPV 感染也会使胎儿染色体异常的风险增加。26其他另有学者认为,妊娠期 HPV 感染可使孕妇对其他细菌和病毒的易感性增加。daSilva 等对有 HPV 感染的孕妇和正常孕妇各 26 例同时检测细菌性阴道病、沙眼衣原体及淋病奈瑟菌,结果发现 HPV 感染组孕妇细菌性阴道病和沙眼衣原体的感染率
12、明显高于正常孕妇组,而两组假丝酵母菌感染率相比差异并无统计学意义。三、妊娠期 HPV 感染的处理及预防31妊娠前及妊娠期检查Weillims 产科学明确指出,初次产前检查应包括HPV 病毒检测及宫颈涂片细胞学检查。妊娠前在宫颈分泌物中检查 HPV,对细胞学检查正常人群是十分必要的,所有准备妊娠的妇女在孕前均应行宫颈 HPV 病毒筛查,如果孕前 1 年没有作任何宫颈检查,妊娠后应行检测,避免在妊娠期发现宫颈癌而被迫终止妊娠,及时发现、预防和治疗早期宫颈癌。产前宫颈涂片异常的妇女,如果没有确诊,产后应当再评估。妊娠期的 HPV 筛查也应当重视。产后 6 个月内诊断的宫颈癌患者,其存活率要低于妊娠期
13、诊断的患者。妊娠期宫颈癌发现越早,预后越好。对于一些担心在早孕时有发生流产的可能,不愿在早孕时检查者,可以在妊娠中期或妊娠 28 周进行骨盆测量时,常规做宫颈细胞学和 HPV 检查。一定不可忽视对妊娠期和产后有可疑症状如阴道流血或异常阴道分泌物等的妇女进行细胞学筛查。32CIN 及宫颈癌合并妊娠主要是指妊娠、分娩、产后 6 个月内发现的 CIN和宫颈癌。尽管宫颈癌合并妊娠的发生率较低,大约 0016%0106%,妊娠合并浸润前期癌的发生率达 013%,但却是妊娠期最常见的癌症,而且是惟一一种能在妊娠期通过常规筛查诊断的癌症。妊娠期宫颈癌和 CIN 的生物学行为与非妊娠期基本一致。HPV 感染是
14、引发宫颈癌变的元凶,持续 HRHPV 感染是 CIN 进一步进展为宫颈癌的必经过程,从感染 HRHPV 开始至发展为宫颈癌的时间间隔为 15 年,HPV 感染是可能的患病信号。妊娠期单独检测 HPV 用于宫颈癌筛查,与传统的单独巴氏涂片细胞学检查有同样的特异性,且更敏感、更经济。妊娠妇女是一组特殊人群,当阴道镜检查十分困难时,可以推迟阴道镜检查时间,妊娠期阴道镜改变的评估,最好是由富有经验的临床医师来实施。由于担心出血,一些临床医生对妊娠妇女不愿做宫颈活检,其实,宫颈活检与严重出血或妊娠流产并没有关系。妊娠期不应当行宫颈管搔刮术。33妊娠合并尖锐湿疣(1)妊娠早期患有尖锐湿疣应终止妊娠。对外阴
15、、阴道的疣体应在产前积极治疗,以免影响会阴的伤口愈合。妊娠期生殖道尖锐湿疣产后可自行消退,但大部分仍需积极治疗,因为疣体内寄宿的各种微生物可上行感染或致会阴伤口感染。疣体过大造成产道梗阻需做剖宫产。另外,阴道分娩过程中,病灶广泛存在于外阴部、阴道和宫颈时,疣体损伤可致大出血,极易发生软产道裂伤,应当重视。(2)妊娠中、晚期患有尖锐湿疣时,可以采用不被机体吸收,对胎儿没有不良影响的局部药物:如酞丁胺、三氯醋酸、咪喹莫特等,但对巨型疣的疗效差。咪喹莫特是新型外用免疫调节剂,已有在妊娠期使用此药的病例报道,尽管动物实验显示其对胚胎无明显的致畸和致癌作用,但在妊娠期使用还没有得到许可。妊娠期禁用通过皮
16、肤黏膜吸收而对胎儿有致畸作用的足叶草脂和鬼臼毒素、氟尿嘧啶。CO2 激光治疗是目前治疗妊娠期尖锐湿疣最有效的方法,可以破坏尖锐湿疣基底部分,不损伤正常组织,局部反应小,定位准确后视野暴露清楚,手术中不易出血,正确掌握烧灼的深度,创面愈合快,不留硬结和瘢痕,不易诱动子宫收缩,避免流产和早产的发生。妊娠期生殖道尖锐湿疣的治愈,可减少婴幼儿患喉乳头状瘤的机会。34其他妊娠期 HPV 亚临床感染不需要治疗。HPV 阳性的妇女可以妊娠,因为HPV 感染并不一定影响胎儿正常发育。HPV 母婴的垂直性传播可见,目前少见报道 HPV感染对胎儿会造成严重不良的影响。35分娩方式目前对于 HPV 感染者的分娩方式意见不一,经阴道分娩还是剖宫产各有利弊。HPV 可经母婴垂直传播引起宫内感染,但采用剖宫产分娩来预防新生儿 HPV 感染的意义并不大,也有未破膜的剖宫产新生儿发生先天性尖锐湿疣及青少年喉乳头状瘤的报道,可见剖宫产不能完全阻断母婴
