中国肿瘤免疫治疗产业图谱——火石创造

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1、中国 肿瘤免疫治疗 产业图谱火石 创造 杨超2017年 8月特别说明：报告中未标明来源的数据均来自 HSMAP本 报告特别鸣谢深圳源正细胞医疗技术有限公司周向军教授肿瘤发病率和死亡率逐年上升，成人类健康第一杀手1086.51303.41650.52702.2672.5 808.6 1036.0 1750.3 0500100015002000250030002002 2010 2020e 2050e2002-2050年 全球 癌症 发病 和死亡预测癌症发病（万人） 死亡（万人）数据来源： 全球癌症发病和死亡预测数据、火石 创造整理307500220386010020030040050060020

2、12 2030e中国癌症发病及死亡人数新增病例（万人） 死亡人数（万人）289.86 356.74428.23 504.26603.56710.19850.05970.011109.751268.191447.420%5%10%15%20%25%30%35%40%020040060080010001200140016002008年 2009年 2010年 2011年 2012年 2013年 2014年 2015年 2016年 2017年 E 2018年 E中国抗肿瘤药 物 治疗 市场 发展趋势市场规模（单位：亿元人民币） 增长率（ %）肿瘤发病率 /死亡率升高，推动中国抗肿瘤药物市场高速发展2

3、012年 -2016年中国抗肿瘤市场由 603亿元增长至 1109亿元，年均复合增长率约为 16.5%，预计 2018年市场规模可达 1447亿元，未来十年的市场空间依然很大数据来源 ： IMS、 CFDA南方所、火石创造整理继手术、放疗、化疗之后，免疫治疗将成为第四大肿瘤治疗技术治疗方法 优势 劣势手术切除 局部快速切除肿瘤组织，减瘤见效快，治疗过程简单，经济负担较轻 对微小或转移病灶无效，肿瘤病人生存率较低放疗 /化疗 局部减轻肿瘤负荷，减瘤见效快，治疗过程简单，经济负担较 轻 损伤正常组织，患者耐受性差靶向药物 治疗具有选择性，对适应症疗效显著，毒副作用小。 多次给药，成本贵，治疗范围狭

4、窄，易产生耐药性免疫疗法 对适应症疗效非常显著，毒副作用小，阻止肿瘤复发转移，对晚期癌症病人效果 明显 治疗过程复杂，多为个体化治疗，价格贵1809 1865 1891 1896 1943 1985 2014 2017 麦克道尔在无麻醉条件下第一次切除一例卵巢肿瘤Lissaure使用亚砷溶液治疗白血病，开始肿瘤药物治疗时代Coley给患者注射链球菌治疗肿瘤，成为肿瘤免疫治疗的首次尝试X射线治疗一例晚期乳腺癌患者，人类首次尝试放射治疗氮芥用于治疗淋巴瘤，抗肿瘤正式进入化疗时代Steven Rosenberg报道了 LAK联合IL-2治疗晚期恶性肿瘤的疗效，开创细胞免疫疗法的先河两 款 PD-1抗

5、体 Keytruda和 Opdivo获批用于治疗黑色素瘤FDA肿瘤药物专家咨询委员会推荐诺华的 CAR-T疗法CTL019上市 第一次革命：化疗药物 第二次革命：靶向药物 第三次革命：免疫疗法来源：火石创造根据公开资料整理自 2010年 FDA批准首个治疗前列腺癌的疫苗后，肿瘤免疫治疗发展明显提速60年代 70年代 80年代 90年代 2000 2011 2014 20171986年IFN-获批用于HCL免疫治疗1978年开发出肿瘤特异性单克隆抗体20世纪 60年代发现免疫增生剂可清楚部分肿瘤2010年 FDA批准治疗性肿瘤疫苗Provenge用于 前列腺癌治疗2014两款PD-1抗体Keyt

6、ruda和Opdivo获批用于治疗黑色素瘤2016年 FDA批准第一个PD-L1抑制剂 Tecentriq用于膀胱癌治疗19世纪 90年代美国外科医生 Coley研发出第一个肿瘤疫苗2011年抗 CTLA-4药物 ipilimumab获批用于晚期黑色素瘤治疗、聚乙二醇干扰素获批2017年 FDA肿瘤药物专家咨询委员会以 10:0的投票结果推荐诺华的 CAR-T疗法CTL019上市1985年发现癌症和杂交瘤的过继细胞免疫疗法1976年发现免疫组分使黑色素瘤自发消退1991年成功克隆第一个肿瘤相关抗原MAGE-11998年 IL-2获批用于 RCC和黑色素瘤治疗狂热期（ 1978 1985）质疑期

7、（ 1985 1997）复苏期（ 1997 ）1999年加拿大批准第一个治疗性肿瘤疫苗Melacine用于治疗晚期黑色素瘤来源：火石创造根据公开资料整理肿瘤免疫疗法主要的四个技术 分类治疗 方法 代表药物 特点非特异性免疫刺激 白细胞介素 -2（ IL-2）、干扰素 （ IFN） 治疗时间长、毒性和治疗肿瘤范围限制导致应用受限治疗性肿瘤疫苗 BiovaxID、 Provenge等 目前都没有太强的治疗效果免疫检验点单抗 CTLA4单抗 Ipilimumab、PD-1/PD-L1单抗 Opdivo等仅能解除已经位于肿瘤边缘的T细胞的束缚或加强呈递，不能促使 T细胞攻击肿瘤，一些病人并不免疫反应过

8、继细胞免疫治疗 CTL-019（ CAR-T疗法） 能够 不断扩增增强效果，抗肿瘤效果显著治疗性肿瘤疫苗是最早的应用，免疫检查点单抗是目前最成熟的技术应用全球首个获批的治疗性肿瘤疫苗产品名称 ： Melacine原研企业 ： Corixa适应症： 用于晚期黑色素瘤的 治疗批准时间 ： 1999年（加拿大）全球首个获批的免疫检查点单抗产品名称： Yervoy（ Ipilimumab）原研企业：百时美施贵宝适应症：用于晚期黑色素瘤、转移性黑色素瘤的治疗批准时间： 2011年 3月 25日（美国）全球首 个获 批的 CAR-T细胞疗法产品名称 ： Tisagenlecleucel （ CTL019

9、）原研企业：诺华适应症：用于晚期 B细胞急性淋巴性白血病的治疗批准 时间： 2017年 8月 30日（ 美国）来源：火石创造根据公开资料整理免疫 治疗已经成为肿瘤治疗研究的热点领域分布 研究项目数全球 1707美国 1017东亚 246中国大陆 172中国香港 14中国台湾 41日本 40数据来源： ClinicalTrial.gov，火石创造整理注 ：数据截至 2017年 8月 2日全球注册的临床免疫治疗研究 1707例分布情况全球已经展开的免疫治疗临床研究有 1707项，中国共有 172项，占 10.08%肿瘤免疫治疗火热，市场规模惊人6191193.9020040060080010001

10、20014002016年 2021年全球肿瘤 免疫 治疗市场规模（单位：亿美元）数据来源： Markets and Markets，火石 创造整理全球免疫治疗市场规模将从 2016年的 619亿美元增长到 2021年的 1193.9亿美元，年复合增长率达到 14.0%我国推进产业监管政策，为肿瘤免疫治疗行业的发展护航国家卫计委医政医管局就规范医疗机构科室管理及医疗技术临床应用管理召开视频会议： 要求目前医院开展科室合作的外包项目均需停止 ， 已开展的项目需上报卫计委 。 要求 细胞免疫治疗必须停止应用于临床治疗 ， 仅限于临床研究 。CFDA发布 人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则 国

11、家发改委 、 原卫生部 、 国家中医药管理局发布 关于细胞免疫治疗酌情收费的通知 ， 首次将免疫疗法的而价格纳入监管范围原卫生部办公厅发布 首批允许临床应用的第三类医疗技术目录 ， 包括 “ 免疫细胞治疗 ”在内的自体免疫细胞治疗技术位列其中国务院通过 生物产业发展规划 ,明确将抗肿瘤药物 、 治疗性疫苗 、 细胞 治疗等 列为重要发展和重点支持产业国家卫计委发布 关于取消第三类医疗技术临床应用准入审批有关工作的通知 ， 取消第三类技术准入审批 ， 此类技术临床应用和管理的责任主体应只要由医疗机构承担2003年3月 2007年2009年5月2012年2015年7月2016年5月 4日2016年

12、12月CFDA发布 细胞制品研究与评价技术指导原则 （ 征求意见稿 ） ， 第一次明确细胞免疫治疗产品的药物属性来源：火石创造根据公开资料整理过继细胞免疫治疗免疫检查点单抗个性化 肿瘤 疫苗以上排列不分先后更多 公司请扫码关注中国 肿瘤免疫 治疗产业图谱国内布局肿瘤 免疫疗法研发的创新型企业增长趋缓6 811 13 14 1516 19222937424755638190 920102030405060708090100历年 中国 肿瘤免疫疗法研发 企业累计数量总数 过继细胞免疫治疗 免疫检查点抑制剂 治疗性肿瘤疫苗数据来源：火石创造中国 92家 肿瘤免疫 疗法 研发企业地域分布 图广东北京江

13、苏上海过继细胞治疗 免疫检查点单抗 治疗性肿瘤疫苗上海 27家：科济生物、西比曼、复宏汉霖江苏 17家：博生吉、君实生物、三胞集团北京 14家：百济神州、百泰生物、宜明细胞广东 11家：源正细胞、合一康、百奥泰生物数据来源：火石创造肿瘤 免疫治疗三种技术疗法的发展历程2010年2011年2012年2013年2014年2015年2016年2017年CAR-T发展历程 免疫检查点抑制剂发展历程 治疗性 肿瘤 疫苗发展 历程FDA批准首个 CAR-T疗法 Kymriah上市ASCO大规模报道！ CAR-T积极临床数据Science年度十大科学突破之首临床案例！诺华 CTL019治愈 EmilyCar

14、l June成功缓解 3名白血病患者FDA批准 MSI-H多瘤种治疗。PD-1药物总计获批 22次， 8个瘤种ASCO大规模报道 PD-1在多肿瘤上的积极临床数据！FDA相继批准 Keytruda， OpdivoScience年度十大科学突破之首NEJM报道 PD-1多肿瘤治疗临床案例！BMS抗 CTLA-4药物获批Nature两 篇文章报道基于新抗原的个体化疫苗积极临床结果Nature Medicine专题报道 neoantigen。Rosenberg筛选出靶向 KRAS G12D新抗原的 TIL细胞Mardis等实现第一个基因组学定义的个体化疫苗，在 3个黑色素瘤患者身上验证Rosenbe

15、rg等应用 NGS发现肿瘤新抗原DC疫苗 sipuleucel-T获批用于治疗晚期前列腺癌来源：火石创造根据公开资料整理免疫检查点抑制剂当前热门靶点： CTLA-4、 PD-1/PD-L1CTLA-4 PD-1/PD-L1位置 淋巴组织 外周组织表达位置 T细胞 T细胞以及其他免疫组织受体 B7只在专职抗原呈递细胞表达 抗原呈递细胞、免疫细胞、肿瘤细胞与其他 T细胞信号通路关联 少 多免疫检查点单抗疗法是通过调节 T细胞活性来提高抗肿瘤免疫反应的治疗方法，与基因组靶向药物联合用药后，具有可持续的疗效，且中位存活率显著提高。来源：生物医药行业动态，火石创造整理6个产品上市， 2016年合计销售额

16、超 50亿美元1个 CTLA-4单抗： Ipilimumab（商品名 Yervoy）2个 PD-1单抗： Nivolumab（商品名 Opdivo）和 Pembrolizumab（商品名 Keytruda）；3个 PD-L1单抗： Atezolizumab（商品名 Tecentriq）、 Avelumab （商品名 Bavencio）和 Durvalumab（商品名 Imfinzi） ；首个获批上市的 CTLA-4单抗产品名称： Yervoy（ Ipilimumab）原研企业： 百时美施贵宝适应症： 用于晚期黑色素瘤、转移性黑色素瘤的治疗批准时间： 2011年 3月 25日（美国）首个获批上市的 PD-1单抗产品名称 ： Opdivo（ Nivolumab）原研企业： 小野制药、百时美施贵宝适应症： 非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾癌、